PK/PD na podlagi-slikanja pri primatih, ki niso{1}}človeški

Farmakokinetične (PK) in farmakodinamične (PD) študije opisujejo, kako se preiskovana terapija obnaša in vivo in kako je izpostavljenost povezana z biološko aktivnostjo. V običajnem predkliničnem razvoju je farmakokinetika označena s serijskimi meritvami koncentracij zdravila v plazmi ali drugih bioloških matricah, ki dajejo parametre, kot so največja koncentracija, izpostavljenost skozi čas, očistek in razpolovna -doba.

Sistemska izpostavljenost pa nam ne pove, kam zdravilo doseže v telesu, kako dolgo ostane v ciljnem tkivu ali ali je na mestu farmakološkega delovanja dosežena zadostna izpostavljenost.

Vrzel je pomembna za terapije, namenjene anatomsko omejenim ali biološko kompleksnim tkivom, vključno s centralnim živčnim sistemom (CNS), tumorji, limfoidnimi organi in vnetimi tkivi. Spojina lahko pokaže ustrezno izpostavljenost plazmi, medtem ko slabo prodre v ciljno tkivo; skromne sistemske koncentracije lahko obstajajo tudi sočasno s trajnim zadrževanjem tkiva ali tarčnim delovanjem.

Zlasti pristopi,-ki temeljijo na slikanju, PK/PDmolekularno slikanje s PET, ponujajo drug način za reševanje teh vprašanj. Z ustrezno zasnovanimi radioaktivno označenimi sledilci ali radioaktivno označenimi kandidati za zdravila lahko raziskovalci sledijo prostorski porazdelitvi in ​​časovnemu obnašanju spojine in vivo. V kombinaciji s kinetičnim modeliranjem lahko cilja{2}}specifično slikanje osvetli tudi izpostavljenost tkiva, vezavo na receptorje in farmakodinamični odziv.

Pri -nečloveških primatih (NHP) so pristopi,-ki temeljijo na slikanju, še posebej uporabni, ker lahko ena sama študija združi sistemsko farmakokinetiko, porazdelitev tkiv, slikovne biomarkerje in funkcionalne končne točke znotraj fiziološko pomembnega modela velikih-živali.

Tradicionalna plazemska farmakokinetika odgovarja na specifično vprašanje: kako se koncentracija zdravila v sistemskem obtoku spreminja skozi čas?

Tipični parametri vključujejo Cmax, Tmax, AUC, očistek in končni-razpolovni čas. Te meritve so še vedno potrebne za karakterizacijo odmerka in analizo-odziva na izpostavljenost.

Omejitev je, da je plazemska koncentracija posredno merilo izpostavljenosti na večini tkivnih mest.

Terapija-usmerjena na osrednje živčevje lahko na primer povzroči merljivo koncentracijo v plazmi, medtem ko slabo prehaja krvno{1}}možgansko pregrado. Protitelo ali drugo biološko zdravilo je lahko dolgotrajno sistemsko izpostavljeno, medtem ko se neenakomerno porazdeli po organih in ciljnih tkivih.

To kaže na resnično razliko medsistemska izpostavljenostinmesto--izpostavljenosti dejanja.

PK, ki-temelji na slikanju, obravnava del te prostorske dimenzije z ustvarjanjem serijskih meritev porazdelitve radioaktivnih sledilnikov znotraj anatomsko opredeljenih regij. PET lahko na primer kvantificira radioaktivnost v območju, ki nas zanima, skozi čas in, odvisno od sledilnika in eksperimentalne zasnove, loči vnos, povezan s specifično tarčo, od nespecifične porazdelitve.

Dobljene informacije niso le še ena meritev PK plazme. To je dimenzija-na ravni tkiva, ki jo je mogoče brati poleg običajnih analiz plazme in tkiv.

Koristen način razmišljanja o tem je:

Plazemska farmakokinetika → sistemska izpostavljenost

Slikanje PK → prostorska porazdelitev in kinetika tkiva

Ciljano slikanje → cilj-povezana vezava ali angažiranost

Slikovna PD → biološki odziv ali funkcionalna sprememba

Te meritve so komplementarne in ne zamenljive.

PK,-ki temelji na slikanju, se nanaša na uporabo slikanja in vivo za karakterizacijo prostorskega in časovnega obnašanja označene spojine, sledilnika ali biološko pomembne sonde.

PET je zelo primeren za to aplikacijo, ker je radiosledilce mogoče zaznati pri zelo nizkih koncentracijah in jih skozi čas večkrat meriti. Odvisno od zasnove študije so lahko rezultati PETbiorazporeditev-po celotnem telesu, tkivno-specifični privzem, časovne-krivulje aktivnosti in kinetični parametri.

Materiali platforme za molekularno slikanje v farmakokinetiki translacijskih raziskovalnih skupin, biodistribuciji, vključevanju ciljev in farmakodinamiki kot medsebojno povezani uporabi predkliničnega slikanja. Poudarjajo tudi kvantitativno, dinamično naravo PET slikanja in njegovo kontinuiteto zklinično slikanjepristopi.

Tipičen potek dela PK za slikanje lahko vključuje:

• Radioaktivno označevanje ali razvoj sledilnikov
• Dajanje označene spojine
• Dinamično ali serijsko pridobivanje PET
• Anatomska lokalizacija s PET/CT ali PET/MRI
• Opredelitev interesnih regij tkiv in organov
• Ustvarjanje krivulj časa-aktivnosti
• Kinetično modeliranje in kvantitativna analiza
• Integracija s plazemsko farmakokinetiko in po potrebi ex vivo tkivnimi meritvami

Izbira med statičnim in dinamičnim slikanjem je odvisna od znanstvenega vprašanja. Statični pregledi lahko označijo porazdelitev tkiva v izbranih časovnih točkah, medtem ko lahko dinamično slikanje pokaže stopnjo privzema, zadrževanja in očistka tkiva.

Za kvantitativne aplikacije bodo morda potrebne dodatne informacije, kot so arterijske ali venske vhodne funkcije, analiza metabolitov, stabilnost sledilnika in ustrezno kompartmentno ali grafično modeliranje.

Plazemsko PK in slikovno PK je najbolje razumeti kot dve različni meritvi, ki se prekrivata.

To razlikovanje je pomembno pri interpretaciji slikovnih podatkov.

Signala PET ne bi smeli samodejno brati kot koncentracijo nepoškodovanega matičnega zdravila v tkivu. Presnova radioaktivnega označevanja, nespecifična vezava, aktivnost krvnega-zbira, stabilnost sledilnika in delni{2}}učinki volumna lahko vplivajo na izmerjeni signal, zato je ustrezna validacija nujna.

V dobro- zasnovanih študijah so slikovni podatki integrirani s plazemsko farmakokinetiko, analizo radiometabolitov, meritvami tkiva ex vivo in farmakološkimi testi, namesto da bi jih interpretirali ločeno.

Slikanje lahko prispeva tudi k farmakodinamični oceni.

Tradicionalne meritve PD vključujejo biomarkerje v obtoku, citokine, aktivnost encimov, teste zasedenosti receptorjev, histopatologijo in funkcionalne vedenjske končne točke. Zagotavljajo dokaze o biološki aktivnosti, vendar morda ne pokažejo vedno, kje pride do odziva.

Slikovna farmakodinamika ali PD,-ki temelji na slikanju, uporablja molekularne ali fiziološke slikovne biomarkerje za karakterizacijo sprememb, povezanih z delovanjem zdravil in vivo.

Odvisno od terapevtskega mehanizma lahko slikovna PD vključuje:

• zasedenost receptorja ali napad na cilj;
• spremembe v aktivnosti molekularne poti;
• spremembe v tkivni perfuziji ali metabolizmu;
• spremembe vnetne aktivnosti;
• z boleznijo-povezane strukturne ali funkcionalne spremembe;
• vzdolžne spremembe lezije ali značilnosti organa.

To daje translacijsko zaporedje, ki povezuje izpostavljenost s farmakološkim učinkom:

Odmerek → Izpostavljenost plazmi → Porazdelitev v tkivu → Udeležba na tarči → Biološki odziv

Opazovanje več stopenj tega zaporedja pri isti živali je še posebej uporabno v študijah NHP.

PET je najbolj uporaben, kadar je mogoče preiskovano molekulo ali farmakološko pomemben ligand radioaktivno označiti, ne da bi bistveno spremenili njegovo biološko obnašanje.

Pogosti radionuklidi vključujejo¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu in⁸⁹Zr z izbiro izotopa glede na velikost molekule, biološko-razpolovno dobo, slikovno okno in kemijo označevanja. Referenčni materiali za molekularno slikanje opisujejo uporabo različnih radionuklidov PET za majhne molekule, peptide, proteine, protitelesa in celice.

Za kratkotrajne-sledilce majhnih{1}}molekul se lahko dinamična PET izvaja v minutah do nekaj urah. Za večja biološka zdravila, kot so protitelesa, dlje{3}}žive radionuklide, kot je⁸⁹Zr lahko podpira slikanje več dni.

Ta prilagodljivost je pomembna za razvoj zdravil NHP, ker imajo različni terapevtski načini bistveno različne profile porazdelitve in očistka.

Ciljno-specifični PET ponuja informacije, ki presegajo pasivno biodistribucijo. Če se sledilnik selektivno veže na receptor, prenašalec, encim ali drugo molekularno tarčo, je privzem v tkivo lahko povezan z številčnostjo ali vezavo tarče.

Kvantitativni kinetični pristopi lahko dodatno izboljšajo razlago.

Reprezentativni primer NHP je kvantitativna študija PET skupine CD4 pri rezus makakih. Preiskovalci so uporabili^89Zr-označene anti-CD4 sonde in izvedeno statično slikanje pri 18 živalih, medtem ko je bila podskupina podvržena dinamični PET z arterijskim vzorčenjem, oceno metabolitov in kinetičnim modeliranjem. Študija je pokazala specifični privzem v bezgavkah in vranici ter uporabila kvantitativno kinetično analizo za oceno potenciala vezave na receptor CD4.

Primer ponazarja ključno načelo: slikanje lahko preseže vizualno biodistribucijo k kvantitativni oceni tkivno-specifičnih bioloških interakcij.

MRI in PET zagotavljata različne vrste informacij.

PET se uporablja za molekularne in funkcionalne informacije, medtem ko MRI zagotavlja visoko{0}}ločljivo anatomsko karakterizacijo in karakterizacijo tkiva. Kombinacija obeh modalitet lahko izboljša prostorsko interpretacijo ugotovitev molekularnega slikanja.

V raziskavah NHP lahko MRI podpira:

• anatomska lokalizacija izvidov PET;
• volumetrične in strukturne meritve;
• karakterizacija tkiva;
• meritve perfuzije in difuzije;
• longitudinalna ocena napredovanja bolezni;
• slika-vodena dostava in potrditev lokalne distribucije.

Prisysova platforma za klinično slikanje vključuje MRI, CT, PET-CT in DSA, z aplikacijami MRI, vključno z možgansko perfuzijo, slikanjem,-povezanim z difuzijo, in drugimi naprednimi pristopi-obdelave.

Za študije dostave zdravil v CŽS ima magnetna resonanca drugačno vlogo od konvencionalne slikovne farmakokinetike. Med postopki-vodenega dajanja z MRI lahko na primer kontrastno sredstvo služi kot nadomestni marker za vizualizacijo porazdelitve infundirane terapevtske formulacije. To prikazuje prostorsko pokritost infuzije namesto neposrednega merjenja koncentracije same terapevtske molekule.

To razlikovanje je pomembno pri načrtovanju in interpretaciji-slikovnih študij.

Primati razen-človeka so uporaben vmesni model za translacijsko farmakologijo,-ki temelji na slikanju, ker omogočajo ovrednotenje sistemske farmakokinetike, molekularnega slikanja, anatomskega slikanja in funkcionalnih končnih točk v velikem-živalskem sistemu.

To je najbolj pomembno pri terapijah CNS, bioloških zdravilih in drugih načinih, kjer lahko anatomski obseg, vaskularna organizacija, dostopnost tkiva in porazdelitev molekularne tarče vplivajo na klinični prevod.

Kombinacija modelov NHP s slikanjem podpira tudi longitudinalno oceno. Namesto da bi se zanašali izključno na končno zbiranje tkiv, lahko raziskovalci pridobijo serijske slikovne podatke istih živali na vnaprej določenih stopnjah izpostavljenosti zdravilu ali napredovanju bolezni.

Ta vzdolžna zasnova lahko zmanjša odvisnost od -primerjav presekov in omogoči bolj neposreden pogled na spremembe skozi čas.

Vendar slikanja NHP ne bi smeli obravnavati kot nadomestilo za običajno farmakokinetiko ali analizo tkiva. Najbolj informativni načrti študij vključujejo slikanje s plazemsko farmakokinetiko, vzorčenje tkiv, kjer je primerno, analizo biomarkerjev in farmakološke končne točke.

PK/PD, ki temelji-na slikanju, lahko prispeva k več stopnjam razvoja translacijskih zdravil.

Med optimizacijo elektrode lahko slikanje pomaga primerjati kandidatne molekule glede na porazdelitev tkiva ali ciljno lokalizacijo.

Med študijami predkliničnih dokazov--koncepta lahko molekularno slikanje pokaže, da je biološka tarča prisotna, dostopna in modulirana z zdravljenjem.

Za programe osrednjega živčevja lahko slikanje pomaga oceniti, ali sistemsko dajanje povzroči merljivo izpostavljenost v ustreznih regijah možganov. Pri ciljno usmerjenih bioloških zdravilih lahko imuno-PET pomaga opredeliti porazdelitev v tkivih in cilj-povezan vnos.

Za programe celične in genske terapije lahko slikanje podpira študije sledenja ali distribucije, če je na voljo ustrezna strategija označevanja.

Okvir molekularnega slikanja umešča biodistribucijo, farmakokinetiko, vključevanje tarče, farmakodinamiko, učinkovitost in varnost v potek dela predkliničnega slikanja, z ustreznimi aplikacijami, ki segajo v klinični razvoj, kot je izbira odmerka, dokaz mehanizma, izbira bolnika in spremljanje odziva.

Vrednost slikanja ni v tem, da nadomešča obstoječe PK/PD meritve, temveč v tem, da povezuje meritve, ki jih je sicer težko prostorsko povezati.

Pred interpretacijo izpostavljenosti-iz slik ali podatkov o PD je treba upoštevati več metodoloških dejavnikov.

Prvič, radioaktivno označena spojina mora ohraniti farmakološko obnašanje, ki je dovolj podobno neoznačeni matični spojini. Radioaktivno označevanje ne bi smelo bistveno spremeniti afinitete, molekularne stabilnosti ali porazdelitve.

Drugič, opredeliti je treba presnovo sledilca. Signal PET lahko odraža matično spojino, radioaktivno označene metabolite, nespecifično zadrževanje ali kombinacijo teh komponent.

Tretjič, kvantitativno analizo je treba uskladiti z biološkim vprašanjem. SUV je lahko praktično pol{1}}kvantitativno merilo, vendar bo morda potrebno strožje kinetično modeliranje, če je cilj oceniti vezavo na receptor ali razlikovati med specifičnim in nespecifičnim privzemom.

Četrtič, slikanje bi bilo idealno razlagati skupaj z običajnimi farmakokinetičnimi in farmakološkimi podatki. Koncentracija v plazmi, stabilnost radioaktivnega sledilca, analiza tkiva ex vivo, testi receptorjev in funkcionalni biomarkerji lahko zagotovijo bistveno validacijo.

Končno je anatomska so-registracija še posebej pomembna pri majhnih ali heterogenih strukturah. Ugotovitve PET brez natančne anatomske lokalizacije je lahko težko interpretirati, zlasti pri študijah osrednjega živčevja.

Pri Prisysu je molekularno slikanje vključeno v širše translacijske raziskave NHP, namesto da bi se obravnavalo kot izolirana končna točka slikanja. Translacijski raziskovalni center združuje modele bolezni NHP s klinično-enakovrednimi načini slikanja, vrednotenjem farmakodinamike/farmakodinamike, analizo biomarkerjev, patologijo in drugimi farmakološkimi končnimi točkami.

Infrastruktura za slikanje vključuje PET-CT skupaj z MRI, CT in DSA, kar omogoča ovrednotenje molekularnih, anatomskih in fizioloških ugotovitev znotraj istega okvira translacijskih raziskav.

Glede na cilj študije lahko integrirana zasnova združuje:

Plazemska farmakokinetika + biodistribucija PET + ciljno-slikanje + anatomska ocena MRI/CT + farmakodinamični biomarkerji

Ta integracija je najbolj pomembna, ko osrednje razvojno vprašanje ni le, ali zdravilo vstopi v krvni obtok, ampak ali doseže želeno tkivo, sodeluje z ustrezno biološko tarčo in povzroči merljiv farmakološki odziv.

Vse večja uporabamolekularno slikanje v raziskavah NHPspremlja premik k prostorsko razrešeni, longitudinalni farmakologiji.

Konvencionalna farmakokinetika ostaja bistvenega pomena za opredelitev sistemske izpostavljenosti. Slikanje dodaja drugo dimenzijo, ki prikazuje, kje se nahaja signal, povezan s sledilnikom ali-zdravilom, in kako se spreminja skozi čas. Ciljno-specifično molekularno slikanje lahko poveže porazdelitev tkiva z razpoložljivostjo receptorjev ali vpletenostjo tarče, medtem ko funkcionalno slikanje nudi dodatne dokaze o farmakodinamičnem učinku.

Usmeritev ni nadomestitev običajne farmakokinetike/farmakodinamike s slikanjem, temveč bolj integriran okvir, v katerem se sistemska izpostavljenost, porazdelitev tkiva, vpetost molekularne tarče in funkcionalni odziv berejo skupaj.

Pri translacijskem razvoju zdravil je ta pristop najpomembnejši za terapije, pri katerih je razmerje med izpostavljenostjo plazmi in izpostavljenostjo--delovanja težko ugotoviti zgolj z običajnim vzorčenjem.

Farmakodinamika/farmakodinamika,-ki temelji na slikanju, zagotavlja prostorsko in vzdolžno dimenzijo, ki dopolnjuje običajne farmakokinetične in farmakodinamične meritve.

PET lahko označi biorazporeditev-telesa in kinetiko tkiva, medtem ko-specifični sledilci lahko osvetlijo molekularno vezavo ali vpetost v tarčo. MRI in drugi načini anatomskega slikanja zagotavljajo strukturni kontekst, potreben za interpretacijo teh molekularnih signalov.

V študijah NHP integracija slikanja s plazemsko farmakokinetiko, biomarkerji, analizo tkiva in funkcionalnimi končnimi točkami daje popolnejšo karakterizacijo razmerja med izpostavljenostjo in ciljem ter odzivom.

Osrednje načelo ni, da slikanje nadomesti-FK na podlagi krvi. rajeplazemska farmakokinetika opisuje sistemsko izpostavljenost, medtem ko slikanje lahko pomaga ugotoviti, kako se ta izpostavljenost prevede v porazdelitev v tkivu in-na mestu specifično farmakologijo. To razlikovanje je vedno bolj pomembno za terapije s centralnim živčnim sistemom, biološka zdravila, ciljna zdravila in druge načine, pri katerih izpostavljenosti tkiva ni mogoče zanesljivo sklepati zgolj na podlagi koncentracij v obtoku.

Kontaktirajte Prisys Biotech

Priporočeno branje

Molekularno slikanje v modelih NHP za translacijski razvoj zdravil - Novice - Prisys

Kvantitativna ciljna vključitev PET v NHP za zdravila za CNS

PET slikanje biodistribucije pri -nečloveških primatih

Molekularni slikovni biomarkerji: pospeševanje translacijskih raziskav in razvoja zdravil

Zakaj je molekularno slikanje NHP kritično za translacijske študije PET

Kaj je molekularno slikanje in zakaj je pomembno pri razvoju zdravil?

Študije biodistribucije radionuklidov NHP: Molekularno slikanje za translacijski razvoj zdravil