Živalski modeli|Izzivi in ​​aplikacije pri razvoju modela bolečine

Bolečina je kompleksen fiziološki pojav, ki ga sproži aktivacija senzoričnih nevronov, imenovanih nociceptorji, ki služijo kot vitalni zaščitni mehanizem za organizme. Poškodbe ali bolezni senzoričnega živčnega sistema lahko povzročijo nevropatsko bolečino. Globoko razumevanje mehanizmov senzoričnega živčnega sistema in patofizioloških sprememb pri nevropatski bolečini je ključnega pomena za prepoznavanje novih terapevtskih ciljev in razvoj inovativnih analgetičnih zdravil.

Mehanizme bolečine na splošno delimo na periferne in centralne. Periferni mehanizmi vključujejo predvsem primarna aferentna vlakna, nociceptorje in periferno senzibilizacijo. Centralni mehanizmi obsegajo centralno senzibilizacijo, dezinhibicijo in povečano olajšanje, strukturno preoblikovanje in ektopično razdražljivost. Periferna in centralna preobčutljivost sta ključna dejavnika, ki prispevata k po-hiperalgeziji po poškodbi. Periferna preobčutljivost je glavni mehanizem pri vnetni bolečini in nekaterih nevropatskih bolečinskih stanjih (kot je postherpetična nevralgija). Centralna senzibilizacija je lahko vpletena v vnetno bolečino, nevropatsko bolečino in funkcionalno bolečino. Dezinhibicija in povečana olajšava, strukturno preoblikovanje in ektopična razdražljivost so edinstveni mehanizmi pri nevropatski bolečini.

Pri poskusnih živalih se ocena bolečine v veliki meri opira na opazovanje spontanega vedenja, kot je refleks umika šape, pogosto lizanje ali praskanje, prekomerno nego, vokalizacija, zmanjšano raziskovalno vedenje, povečano stereotipno vedenje in spremembe obrazne mimike. Ko so živali v stanju patološke bolečine, povzroči preobčutljivost za bolečino povečan odziv na dražljaje in znižan prag bolečine. Celo blagi dražljaji lahko povzročijo znatne vedenjske spremembe, kot so umik šape, lizanje ali krčenje trebuha. Zato lahko med poskusi raziskovalci uporabijo posebne dražljaje z uporabo eksperimentalne opreme ali reagentov, da povzročijo vedenjske spremembe pri živalih, s čimer pretvorijo intenzivnost bolečine v merljive vrednosti za objektivno oceno bolečine. Trenutno običajne metode za ocenjevanje preobčutljivosti na bolečino pri živalih vključujejo mehanske, toplotne in hladne teste občutljivosti na bolečino.

Uporaba modelov bolečine:

Modeli bolečine so bistvena orodja za proučevanje mehanizmov bolečine, mehanizmov delovanja zdravil ter ocenjevanje učinkovitosti in varnosti zdravil, ki zagotavljajo kritične dokaze za razvoj zdravil.

Pogoste živalske vrste:

Miši, podgane, -nečloveški primati (opice), zajci, prašiči itd.

Skupni modeli bolečine in metode za vzpostavitev modela:

• Model vnetne bolečine:Model CFA: Kronična vnetna bolečina, povzročena s subkutano injekcijo popolnega Freundovega adjuvansa, ki se pogosto uporablja pri miših in podganah.
• Model formalina:Kratkotrajni-in dolgotrajni-bolečinski odzivi, povzročeni s subkutano ali intradermalno injekcijo formalina, ki se običajno uporablja pri miših in podganah.
• Modeli nevropatske bolečine:
• Model poškodbe živca:Nevropatska bolečina, ki jo povzročijo kirurško ustvarjene poškodbe živcev, kot je delna transekcija ali kompresija ishiadičnega živca, ki se običajno uporablja pri miših in podganah.
• Model kronične utesnitvene poškodbe (CCI):Kronična nevropatska bolečina, povzročena z vezavo ishiadičnega živca ali drugih perifernih živcev, ki se običajno uporablja pri podganah.
• Model kapsaicina: Nociceptivna bolečina, ki jo povzroči lokalno ali sistemsko injiciranje kapsaicina za aktiviranje nociceptorjev.
• Model kemične bolečine:Model ocetne kisline: lokalna bolečina, povzročena s subkutano ali intraperitonealno injekcijo ocetne kisline, ki se običajno uporablja pri miših in podganah.
• Model bolečine pri raku:Tumorska bolečina, povzročena s presaditvijo tumorskih celic v živali, ki se običajno uporablja pri miših in podganah. Metode vzpostavitve modela vključujejo invazivno kirurgijo in injekcije.

Izzivi pri uporabi podatkov modela bolečine za vrednotenje in razvoj zdravil:

• Individualna variabilnost:Pomembna-variabilnost občutljivosti na bolečinske dražljaje med živalmi lahko izpodbija razlago in ponovljivost eksperimentalnih rezultatov.
• Izbira modela:Izbira ustreznega modela bolečine zahteva skrbno upoštevanje eksperimentalnih ciljev, raziskovalnih vprašanj, sevov živali in drugih dejavnikov. Različni modeli lahko posnemajo različne vrste bolečine.
• Klinični prevod:Živalski modeli ne morejo v celoti ponoviti kompleksnosti človeške bolečine, kar predstavlja izziv pri prevajanju ugotovitev iz živalskih modelov v klinične aplikacije.
• Etični vidiki:Poskusi, pri katerih se uporabljajo modeli živalske bolečine, se morajo strogo držati etičnih smernic, vključno z zmanjšanjem števila uporabljenih živali in maksimiziranjem dobrega počutja in zaščite živali v celotnem poskusnem procesu.

Prisys Biotech je vzpostavil in potrdil različnemodeli bolečine ne-človeških primatov. Sposobni smo prilagoditi optimalne modelne rešitve glede na raziskovalne potrebe strank in mehanizme delovanja zdravil. Naše storitve zajemajo izbiro modelov in živalskih sevov, načrtovanje nadzora, zbiranje in analizo podatkov, pregled Odbora za institucionalno oskrbo in uporabo živali (IACUC), odkrivanje biomarkerjev in drugo.

Strokovna raziskovalna ekipa Prisys Biotech je s celovitimi optimizacijskimi metodami in strategijami namenjena izboljšanju zanesljivosti in predvidljivosti modela ter izboljšanju ponovljivosti in primerljivosti podatkov, s čimer se učinkovito spopada z izzivi pri razvoju in uporabi modela bolečine. Strankam želimo zagotoviti bolj realistična in natančna poročila o oceni zdravil, kar bo olajšalo uspeh predkliničnih in kliničnih raziskav zdravil.