Slikanje-biološke porazdelitve celotnega telesa v NHP|125I SPECT

Razumevanje, kje se terapevtik porazdeli v telesu, je del predkliničnega razvoja zdravil. Farmakokinetika plazme lahko opiše sistemsko izpostavljenost, vendar sama po sebi ne pove ničesar o tem, kako se spojina širi po tkivih ali kako se s tkivom -povezana izpostavljenost spreminja skozi čas.

Tradicionalne študije porazdelitve tkiv odgovarjajo na to vprašanje s končnim vzorčenjem in analizo ex vivo pridobljenih organov. Molekularno slikanje ponuja komplementarno pot: vključite ustrezen radionuklid v preskusni izdelek, nato vizualizirajte in kvantificirajte-povezano porazdelitev in vivo in ponovite meritev na isti živali na več časovnih točkah.

Primer iz spletnega seminarja Prisys BiotechnologiesMolekularno slikanje v modelih NHP za translacijski razvoj zdravilponazarja pristop z intravensko dajanjem¹²⁵I-označen preskusni članek pri-nečloveških primatih (NHP). Študija je bila zasnovana tako, da sledi -razporeditvi celotnega telesa skozi čas in izpelje meritve na ravni-organov iz slikovnih podatkov.

Primer prikazuje, kako molekularno slikanje dodaja vzdolžno in prostorsko razsežnost običajnemu delu z biodistribucijo, hkrati pa pusti možnost potrditve ex vivo odprto za študije, ki jo potrebujejo.

Izpostavljenost zdravilu ni enakomerna po telesu. Porazdelitev v posamezne organe in tkiva vpliva na farmakološko aktivnost, tarčo, ne-izpostavljenost tarči in varnost.

To je najbolj pomembno za modalitete, katerih biološka aktivnost je odvisna od lokalizacije tkiva. Biološka zdravila, peptidi, protitelesa, terapevtiki na osnovi protiteles-, celične terapije in radioaktivno označene spojine pogosto zahtevajo razumevanje, kako se aplicirani material premika iz obtoka v ciljna in ne-ciljna tkiva.

Konvencionalna plazemska farmakokinetika opisuje sistemsko izpostavljenost s parametri, kot so Cmax, AUC in očistek. Plazemska koncentracija pa ne napoveduje izpostavljenosti tkiva. Dve spojini s podobnim profilom farmakokinetike v plazmi se lahko porazdelita zelo različno.

Študije biodistribucije zagotavljajo manjkajočo plast z odgovorom na drugo vprašanje: kam gre aplicirani material in kako se s tkivom-povezan signal sčasoma spreminja?

Običajna študija porazdelitve v tkivih uporablja vnaprej določene končne časovne točke. Živali se evtanazirajo na vsaki točki, organi se zberejo in količina preskusnega izdelka ali radioaktivno označenega materiala se kvantificira ex vivo.

Metoda ostaja uveljavljena in dragocena. Omogoča neposredne meritve iz pobranih tkiv in podpira nadaljnje delo, ki ga samo slikanje ne more zagotoviti, vključno s podrobno biokemijsko, histopatološko ali celično karakterizacijo.

Njegova omejitev za vzdolžno delo je vgrajena v konstrukcijo. Vsaka žival na splošno prispeva podatke o tkivu v eni končni časovni točki, zato časovni potek zahteva različne živali na različnih točkah vzorčenja.

Molekularno slikanje spremeni časovno strukturo eksperimenta. Z ustrezno radioaktivno označenim preskusnim izdelkom lahko isti subjekt slikamo večkrat, kar proizvede zaporedje opazovanj namesto neodvisnih končnih meritev.

To znotraj-zadevne zasnove daje informacije o prostorski porazdelitvi sledilnika, kopičenju,-povezanem z organi, in spremembi signala skozi čas. Primer spletnega seminarja Prisys ponazarja načelo s celim-telesom¹²⁵I slikanje v NHP, ki opisuje serijsko slikanje v več časovnih točkah, kvantificiranje-na ravni organov in načrt študije mikroodmerkov.

Potek dela ima štiri stopnje: izbira radionuklida, radioaktivno označevanje preskusnega izdelka, slikanje in vivo in kvantitativna analiza slikovnih podatkov.

Izbor radionuklidov izhaja iz molekularnih značilnosti preizkušanca, pričakovane biološke kinetike in načina slikanja. Platforma za molekularno slikanje, predstavljena na spletnem seminarju, podpira radionuklide PET in SPECT, vključno z¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵jaz in^99mTc. Predstavitveni seznami¹²⁵I s fizično razpolovno -dobo približno 59,4 dni in med ustreznimi označenimi spojinami imenuje peptide, beljakovine in protitelesa.

Za dlje{0}}žive radionuklide, kot je npr¹²⁵I, SPECT/CT lahko vizualizira porazdelitev radioaktivno označenega materiala v razširjenem oknu za opazovanje. PET radionuklidi, kot npr¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu, in⁸⁹Zr ponuja različne kombinacije razpolovne -dobe, občutljivosti in značilnosti slikanja ter lahko ustreza krajšim ali vmesnim biološkim časovnim lestvicam.

Izdelava slike ni končna točka. Kvantitativno molekularno slikanje je odvisno od umerjanja, protokolov pridobivanja, rekonstrukcije, regije--interesa ali segmentacije organa in pretvorbe izmerjene aktivnosti v biološko razložljivo metriko.

Ena metrika, ki se pogosto uporablja v raziskavah biodistribucije, je odstotek vbrizganega odmerka na gram tkiva (% ID/g). Izraža tkivno-povezano radioaktivnost glede na dano aktivnost in se normalizira na maso tkiva. Kadar so slikovni podatki ustrezno umerjeni in je mogoče oceniti volumne ali mase organov, podaja %ID/g kvantitativni okvir za primerjavo porazdelitve-povezane s sledilnikom po organih in časovnih točkah.

Natančnost kvantifikacije-izpeljane slike je odvisna od več stvari hkrati: radionuklida, slikovnega sistema, parametrov pridobivanja in rekonstrukcije, popravka atenuacije in razpršenosti, segmentacije organov, postopkov umerjanja in pogojev študije. Meritve, pridobljene iz slik, je zato treba razlagati v okviru validacijskega okvira posamezne študije.

Primer spletnega seminarja je bil uporabljen intravensko¹²⁵Označil sem -preizkusni članek za preiskavoporazdelitev -telesnega tkivav NHP.

Namesto zbiranja tkiv v eni sami končni časovni točki je bilo slikanje izvedeno v več časovnih točkah, da bi radioaktivno označenemu materialu sledili vzdolžno. Študija je ustvarila prostorske informacije o-razporeditvi celotnega telesa, hkrati pa je omogočila večkratno opazovanje istih živali.

Slikovni podatki so bili uporabljeni za ovrednotenje sledilnega signala-povezanega z organi in za izračun vsebnosti zdravila na-organski ravni iz izmerjenega vnosa. Primer ponazarja porazdelitev po glavnih organih in prikazuje, kako molekularno slikanje zagotavlja tako prostorske kot časovne informacije, ki jih samo konvencionalno končno vzorčenje ne zagotovi enostavno.

Upoštevajte, da je bilo to predstavljeno kot primer uporabe molekularnega slikanja, ne kot nadomestilo za običajno analizo tkiva. Njegova vrednost je v dodajanju vzdolžne plasti in vivo naboru podatkov o biodistribuciji.

¹²⁵Ustrezam biološkim vprašanjem, ki segajo čez kratko slikovno okno. Njegova sorazmerno dolga fizična-razpolovna doba omogoča daljše spremljanje radioaktivno označenega materiala; ustrezen urnik slikanja je še vedno odvisen od farmakokinetike preskušanega izdelka in strategije označevanja.

Molekularno slikanje in vivo dodaja več kot samo sliko distribucije zdravil. Njegova znanstvena vrednost je v kombinaciji prostorskih informacij s ponavljajočimi se meritvami.

Prvič, vzdolžno slikanje sledi spremembam tkivno-povezanega signala znotraj istega subjekta, kar zmanjša prispevek-variabilnosti med živalmi, ko se ocenjujejo časovne spremembe.

Drugič,-slikanje celotnega telesa zagotavlja prostorski kontekst. Namesto omejevanja analize na organe, izbrane za končno zbiranje, slikovno polje pokriva širši pogled na to, kam gre radioaktivno označen material.

Tretjič, kvantitativna analiza slik ustvari meritve-na ravni organov, ki dopolnjujejo podatke o farmakokinetiki v plazmi in običajnih tkivnih koncentracijah. To pomaga, ko morajo preiskovalci povezati sistemsko izpostavljenost z izpostavljenostjo-, povezano s tkivom.

Nazadnje lahko slikanje prispeva k oblikovanju nadaljnjih terminalnih študij. Longitudinalno slikanje lahko identificira organe ali časovne točke, ki upravičujejo podrobnejšo karakterizacijo ex vivo, tako da se končno vzorčenje lahko gradi okoli posebnih bioloških vprašanj in ne vnaprej določenih predpostavk.

Te uporabe se ujemajo s širšo vlogo molekularnega slikanja v predkliničnem razvoju, opisanem v spletnem seminarju, kjer slikanje zajema biodistribucijo, farmakokinetiko, vključevanje tarče, farmakodinamiko, oceno učinkovitosti in oceno translacijskega odmerka.

Molekularno slikanje ni univerzalna zamenjava za analizo terminalne biodistribucije.

Meritve,-izpeljane s slike, predstavljajo dejavnost v definiranem volumnu slikanja ter vsebujejo prostorsko ločljivost in kvantitativne omejitve slikovnega sistema. Slikanje ima tudi omejeno sposobnost razlikovanja zunajcelične, celične ali subcelične lokalizacije označenega materiala.

Analiza ex vivo zagotavlja neposredne meritve tkiva in jo je mogoče kombinirati s histopatologijo, avtoradiografijo, bioanalizo ali drugimi testi-na ravni tkiva. Te metode so še vedno potrebne, kadar je potrebna dokončna koncentracija tkiva ali mehanična karakterizacija.

V praksi se oba uporabljata zaporedno ali skupaj. Longitudinalno molekularno slikanje označuje porazdelitev celega-telesa in označuje pomembne organe in časovne točke; ciljna terminalna kohorta nato zagotovi neposredne meritve tkiva in globljo mehanično karakterizacijo.

Integrirana zasnova te vrste pridobi več informacij iz vsake živali, hkrati pa ohranja analitično moč metod ex vivo.

Izbor radionuklidov mora slediti biološkemu vprašanju, ne samo načinu slikanja.

Kratkoživi radionuklidi PET, kot npr¹⁸F ustreza hitrim farmakokinetičnim ali-postopkom vezave na receptorje. Dolgotrajnejši-radionuklidi PET, kot npr⁸⁹Zr je lahko uporaben za počasno distribucijo bioloških terapevtikov, medtem ko so radionuklidi SPECT, kot npr.¹²⁵Ponujam razširjena okna za opazovanje za ustrezno označene spojine.

Platforma, opisana v spletnem seminarju, pokriva celotno zgoraj navedeno ploščo PET in SPECT. Predstavitev tudi poudarja, da izbira izotopa spada v isto razpravo kot značilnosti spojine in predvidena uporaba.

Za študije NHP dodatni premisleki vključujejo stabilnost označevanja, ohranjanje biološke aktivnosti matične molekule, specifično aktivnost, radiokemično čistost, pričakovano kinetiko tkiva, izpostavljenost sevanju, občutljivost slikanja in izvedljivost ponavljajoče se anestezije in slikanja.

Kvantitativno molekularno slikanje povezuje predklinično izpostavljenost s translacijskim odločanjem-.

Spletni seminar predstavlja-slikanje biološke porazdelitve celega telesa kot vir informacij za oceno izpostavljenosti ciljnega-tkiva, modeliranje farmakokinetike, alometrične vidike in izbiro prvega-pri-človeškem odmerku.

Te aplikacije obravnavajte kot del integriranega nabora translacijskih podatkov, ne kot samostojne determinante kliničnega odmerka. Podatki-o izpostavljenosti, pridobljeni s slike, so poleg običajnih farmakokinetičnih, farmakoloških, ciljnih učinkov, varnosti in drugih nekliničnih dokazov najbolj informativni.

Translacijska vrednost je povezana s tremi razsežnostmi izpostavljenosti: sistemsko izpostavljenostjo, izmerjeno v krvi, prostorsko izpostavljenostjo, opaženo v tkivih, in časovno spremembo tkiv-povezanega signala.

Prisys Biotechnologies vključuje astoritev slikanja biodistribucijev svojo translacijsko raziskovalno platformo NHP, kjer podpira študije biološke porazdelitve, izpostavljenosti osrednjemu živčevju, ciljne angažiranosti, napredovanja bolezni in farmakodinamične ocene.

Platforma združuje zmožnosti radioaktivnega označevanja s-slikanjem PET/CT in SPECT/CT velikih živali. Gradivo spletnega seminarja opisujeProizvodnja sledilnikov PET/SPECTin označevanje majhnih molekul, peptidov, proteinov, makromolekul, nanomaterialov in protiteles, poleg zmožnosti multimodalnega slikanja velikih{0}}živali.

Znotraj študij NHP je mogoče molekularno slikanje integrirati s konvencionalno farmakologijo in ocenami farmakokinetike/farmakodinamike, pri čemer se dodajo komplementarne prostorske informacije, ne da bi bilo vsako vzdolžno opazovanje odvisno od zbiranja končnega tkiva.

Širša platforma za slikanje Prisys vključuje MRI, CT, DSA in druge klinično-enakovredne načine slikanja, ki podpirajo longitudinalno oceno na več terapevtskih področjih.

Molekularno-slikanje celega telesa daje kvantitativno, longitudinalno branje biološke porazdelitve zdravila pri-nečloveških primatih. The¹²⁵I primeru vPrisysOnkraj anatomijespletni seminarprikazuje, kako serijsko slikanje SPECT sledi porazdelitvi radioaktivno označenega zdravila po telesu in ustvarja informacije na-ravni organov istih živali.

Ne odpravlja potrebe po običajni analizi ex vivo. Dodaja komplementarno plast prostorskih in časovnih podatkov, ki krepi način interpretacije in oblikovanja študij biodistribucije.

Kombinacija vzdolžnega slikanja s sistemsko farmakokinetiko, analizo tkiva in farmakodinamičnimi končnimi točkami pri translacijskem razvoju zdravil daje bolj celovit pogled na izpostavljenost zdravilu od dajanja do ciljnega tkiva.

Kontaktirajte Prisys Biotech