Prejšnji članek je obravnaval osnovni koncept minimalne pričakovane ravni biološkega učinka (MABEL) in kako predklinična farmakologija,farmakokinetika (PK), infarmakodinamika (PD)prilegajo skupaj, ko podpirajo izbiro odmerka prvega-pri-človeku (FIH).
Napovedovanje človeške farmakokinetike iz nekliničnih podatkov je v središču tega procesa. Zaterapevtska protitelesa, preprostoalometrično skaliranjeiz opice cynomolgus PK je ena bolj sprejemljivih poti: izmerite očistek pri opicah, uporabite skalirni eksponent in pridite do začetne človeške ocene.
Ta članek temelji na izračunu humanega očistka (CL) iz objavljene analize 13 terapevtskih monoklonskih protiteles (mAbs). Pokriva, od kod izvira eksponent skaliranja, kako je bil pristop potrjen, in primer-za-koraki.
Alometrično skaliranje ni-samostojna metoda za nastavitev odmerka MABEL. Zagotavlja eno komponento napovedi farmakokinetike pri ljudeh, ki je nato integrirana s farmakokinetiko/farmakodinamiko in farmakološkimi informacijami.
Zakaj uporabiti monoklonsko protitelo kot primer?
Monoklonska protitelesa nenavadno dobro ponazarjajo interspecies PK skaliranje, ker se njihova razporeditev bistveno razlikuje od razporeditve mnogih zdravil z majhnimi-molekulami.
Terapevtska protitelesa IgG so velika, porazdelijo se predvsem v plazmi in zunajcelični tekočini ter vztrajajo dolgo sistemsko razpolovno-dobo. FcRn-posredovano recikliranje, proteolitični katabolizem in - odvisno od ciljne - ciljne-posredovane dispozicije zdravila (TMDD) oblikujejo opaženi profil farmakokinetike.
Kadar izločanje pretežno ni -ciljno-posredovano ali ko je ciljno-posredovana pot nasičena, se farmakokinetika približa linearnemu razponu v preučevanem intervalu odmerkov. Enostavno alometrično skaliranje je bilo najobsežneje ovrednoteno natanko v tej nastavitvi.
Deng et al. analizirali 13 terapevtskih mAbs, ki so pokazali linearno farmakokinetiko v testiranih razponih odmerkov. Kjer je bil antigen{3}}posredovani očistek znaten, je analiza črpala vrednosti očistka iz odmerkov, pri katerih je bila ta pot nasičena. Pod temi pogoji je PK opice Cynomolgus sledil očistku človeka z uporabo fiksnega alometričnega eksponenta 0,85.
Ta kvalifikacija je pomembna. Fiksni alometrični eksponent se ne prenese samodejno na vsako protitelo ali vsako raven odmerka. Kjer ciljno{2}}posredovano čiščenje ostaja močno nelinearno, pride do mehanističnega oznelinearni PKmodel je boljše orodje.
Osnovni princip alometričnega skaliranja
Alometrično skaliranje opisuje razmerje med fiziološkim ali farmakokinetičnim parametrom in telesno težo kot funkcijo moči:
Parameter=a × telesna težaᵇ
kjeraje sorazmernostni koeficient inbje alometrični eksponent.
Za medvrstno napoved je enačba zapisana kot:
CLhuman=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
kjer:
- CLhumanje predvideni očistek človeka;
- CLmonkeyje opazovani očistek opice Cynomolgus;
- BWhumaninBWmonkeyso telesne teže, uporabljene za skaliranje;
- wje eksponent medvrstnega skaliranja.
Eksponent ni univerzalna konstanta. Razlikuje se glede na parameter farmakokinetike, razred molekule, vrsto in osnovno biologijo. Za terapevtska protitelesa se poročani eksponenti očistka združujejo v približno območju 0,8–0,9, medtem ko so volumski parametri bližje 1,0.
Široko uporabljena vrednost 0,85 za skaliranje očistka opice-Cynomolgus-človeka je torej empirični parameter, pridobljen iz specifičnih podatkovnih nizov mAb. To ni univerzalni fiziološki zakon.
Kako je bil ugotovljen eksponent 0,85?
Pogosto citirana analiza Denga et al. preučili 13 terapevtskih mAbs z linearno farmakokinetiko in primerjali več pristopov k napovedovanju očistka pri ljudeh, vključno z običajnim alometričnim skaliranjem več- vrst in skaliranjem samo farmakokinetike opice Cynomolgus.
Poenostavljeni pristop je uporabil razmerje:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
Štiri protitelesa so služila kot nabor podatkov za usposabljanje. Z uporabo opaženih vrednosti očistka opice cynomolgus in človeka s tipično telesno težo so raziskovalci izračunali protitelesa-specifični eksponent skaliranja za vsako molekulo.
Ti eksponenti so bili v razponu od 0,776 do 0,875, s srednjo vrednostjo ± SD 0,831 ± 0,042. Nelinearna analiza mešanih-učinkov istih štirih protiteles je ocenila populacijski povprečni eksponent 0,826 s 95-odstotnim intervalom zaupanja 0,805–0,845.
Te vrednosti so podpirale eksponent blizu 0,85.
Neodvisna validacija
Prilagajanje eksponenta je bil lahek del. Bolj dosleden korak je bilo testiranje proti protitelesom, ki niso bila uporabljena za njegovo pridobitev.
Za preostalih devet mAbs je bil eksponent fiksiran na 0,85, očistek pri ljudeh pa je bil predviden na podlagi očistka opice Cynomolgus. Napaka napovedi je bila izračunana kot:
PE (%)=[(Predvideni CL − Opazovani CL) / Opazovani CL] × 100
Absolutna napaka napovedi je ostala pod 50 % za vseh devet protiteles v naboru validacijskih podatkov. V celotnem nizu 13 protiteles je bil ocenjeni eksponent 0,847 ± 0,07 z razponom 0,733–0,970. Ti rezultati so podpirali 0,85 kot fiksni eksponent za ta poenostavljeni pristop skaliranja.
Bistvo ni v tem, da je 0,85 pravi eksponent za protitelesa na splošno. Vrednost je bila podprta z definiranim naborom podatkov in nato ovrednotena v neodvisnem nizu za preverjanje veljavnosti. To zaporedje mu daje težo.
Učinkovit primer
Razmislite o hipotetičnem terapevtskem protitelesu z izmerjenim očistkom opice Cynomolgus:
CLcyno=1 ml/h
Predpostavimo, da je reprezentativna telesna teža opice Cynomolgus 3,5 kg in človeška telesna teža 70 kg.
Razmerje-telesne teže je torej:
70 / 3.5 = 20
Uporaba fiksnega eksponenta zračnosti 0,85:
CLhuman=1 × 20⁰·⁸5
To daje:
CL človek ≈ 12,8 ml/h
Pretvorba v dnevni obračun:
12,8 ml/h × 24 h ≈ 307 ml/dan
ali približno:
0,31 L/dan
Eksponent je celotna zgodba tega izračuna. 20-kratna razlika v telesni masi ne povzroči 20-kratne razlike v očistku. Pri eksponentu 0,85 se predvideni očistek poveča za približno 12,8-krat.
To je aritmetična posledica sublinearnega alometričnega razmerja.
Kaj pomeni skalirni eksponent?
Eksponent določa, kako hitro se parameter PK spreminja s telesno težo.
Pri eksponentu 1,0 bi 20-kratno povečanje telesne teže ustrezalo 20-kratnemu povečanju parametra.
Pri 0,85 je ustrezno povečanje približno 12,8-krat.
Pri terapevtskih protitelesih je bilo pogosto ugotovljeno, da se volumski parametri spreminjajo približno v sorazmerju s telesno maso, medtem ko očistek na splošno sledi nekoliko nižjemu eksponentu. Volumen porazdelitve in očistek urejajo različni fiziološki procesi, od koder izvira razlika.
Eksponent obravnavajte kot empirični skalirni parameter. Če ga dobesedno beremo kot merilo "učinkovitosti" posameznih čistilnih organov, precenjujemo, kaj lahko podpira.
Kdaj je ta pristop primeren?
Enostavno alometrično skaliranje iz PK opice Cynomolgus je uporabno, kadar je cilj začetna ocena PK pri človeku za terapevtsko protitelo s približno linearno PK v ustreznem razponu odmerkov.
Pristop je primeren, ko:
- opica cynomolgus je farmakološko pomembna vrsta;
- protitelo kaže približno linearno farmakokinetiko v razponu odmerkov, uporabljenem za analizo;
- ciljni-posredovani očistek ne prevladuje nad opazovanim očistkom ali pa je ustrezna pot dovolj nasičena;
- razpoložljivi farmakokinetični podatki o opicah so ustrezne kakovosti za oceno očistka.
Zanesljivost pade, ko močna nelinearna farmakokinetika vztraja, ko so razlike med vrstami v ciljni biologiji znatne ali ko značilnosti razporeditve protitelesa niso ustrezno predstavljene s preprostim empiričnim skalirnim razmerjem.
Za takšne programe mehanični modeli TMDD, populacijski farmakokinetični pristopi, modeli PBPK in druge metode,-obveščene o modelu, dodajo informacije. Nedavni pregledi so pokazali, da lahko različna protitelesa dajo različne optimalne eksponente lestvice, kar je razlog za tehtanje molekulsko-specifične biologije, namesto da bi 0,85 obravnavali kot univerzalno pravilo.
Kako se to ujema z izbiro odmerka MABEL?
Izračun si zasluži svoje mesto, ko se vrne v širši okvir MABEL.
MABEL obstaja za oceno odmerka za ljudi, za katerega se pričakuje, da bo povzročil minimalen biološki učinek, zlasti tam, kjer je običajentoksikologija-pristopi, ki temeljijo na farmakološkem tveganju biološkega zdravila, ne zajamejo ustrezno.
Napoved farmakokinetike pri ljudeh je ena komponenta. Ko so na voljo ocenjeni očistek pri človeku in drugi farmakokinetični parametri, se združijo s farmakološkimi informacijami, kot so vezava na tarčo, zasedenost receptorjev, koncentracija-odzivna razmerja ter ustrezni in vitro in in vivo podatki o PD.
Posledično razmerje farmakokinetika/farmakodinamika nato podpira oceno izpostavljenosti človeka, povezano z določeno stopnjo biološke aktivnosti.
Logika teče v eno smer:
Cynomolgus monkey PK → Human PK napoved → Človeška izpostavljenost napoved → PK/PD integracija → MABEL ocena odmerka
Enačba za skaliranje 0,85 obravnava samo prvi korak te verige. Samostojno ne določa odmerka zdravila MABEL.
Ta meja je najpomembnejša za biološka zdravila z močno ali potencialno visoko{0}}tvegano farmakologijo. Trenutna zakonodajna in znanstvena praksa poudarja vključevanje farmakoloških in farmakokinetičnih informacij pri določanju začetnega odmerka FIH. Junija 2026 je FDA izdala osnutek smernic, ki posebej obravnava pristope k izbiri odmerka zdravila MABEL, ki temeljijo na QSP-, kar je del širšega koraka k izbiri odmerka FIH na podlagi-modela.
Praktična hrana za s seboj
Poenostavljeni alometrični pristop stisne v eno vrstico:
CL človeka ≈ CL opice Cynomolgus × (telesna teža človeka/telesna teža opice)⁰·⁸⁵
Za 13 terapevtskih mAbs, ki so jih ovrednotili Deng et al., je to dalo uporabno empirično razmerje med očistkom protiteles pri opicah cynomolgus in človeku za protitelesa z linearno farmakokinetiko v analiziranih razponih odmerkov.
Njegova vrednost je preprostost: dobro-okarakteriziran parameter NHP PK se pretvori v začetno človeško oceno brez popolnega mehanističnega modela. Omejitev je prav tako resnična. Izračun temelji na empiričnih opazovanjih iz določenega razreda protiteles in ne nadomešča ocene ciljne biologije, nelinearnega očistka, razlik med vrstami ali drugih razpoložljivih dokazov o farmakokinetiki/farmakodinamiki.
Vprašanje, ki je pomembno v translacijski farmakologiji, ni, ali je mogoče izračunati alometrično enačbo. To je, ali osnovne predpostavke o farmakokinetiki držijo za molekulo in obseg odmerka, ki se ocenjuje.
Reference
- Deng R, et al.Projiciranje človeške farmakokinetike terapevtskih protiteles iz nekliničnih podatkov: Kaj smo se naučili?mAbs. 2011;3(1):61–70.
- Wang W, et al.Farmakokinetika monoklonskih protiteles in Fc-fuzijskih proteinov.Beljakovine in celice. 2018;9:15–32.
- Müller PY, et al.Najmanjša raven pričakovanega biološkega učinka (MABEL) za izbiro prvega odmerka pri človeku v kliničnih preskušanjih z monoklonskimi protitelesi.Trenutno mnenje o biotehnologiji. 2009;20(6):722–729.
