Pri odkrivanju zdravil imajo rezultati in vitro resnično težo pri izbiri kandidatov. Biokemična moč, celična aktivnost, selektivnost in presnovna stabilnost opisujejo, kako se molekula obnaša v določenem testnem sistemu. Ne opišejo pa, ali bo ta molekula dosegla ustrezno izpostavljenost ali povzročila farmakološko aktivnost in vivo.
Ekstrapolacija podatkov in vitro na izpostavljenost in vivo
To razlikovanje je še pomembnejše, ko se programi premaknejo mimo običajnih majhnih molekul v protitelesa, protitelesa-konjugate zdravil (ADC), peptide in oligonukleotidne terapevtike.
Testi in vitro označujejo en biološki ali fizikalno-kemijski proces naenkrat v nadzorovanih pogojih. Razporeditev zdravila in vivo odraža skupni učinek absorpcije, distribucije, presnove, izločanja, izpostavljenosti tkivu, delovanja na cilj in farmakodinamike. Koliko vsak od teh prispeva, se med načini zdravil močno razlikuje.
Način-Posebna dispozicija
Mikrosomska stabilnost jeter je sama po sebi šibek približek sistemskega očistka. Ledvično in žolčno izločanje, transportna aktivnost, črevesni metabolizem, vezava na beljakovine v plazmi, porazdelitev v tkivih in peroralna absorpcija oblikujejo opazovani farmakokinetični profil. Stabilnost hepatocitov dodaja drugi nabor podatkov, vendar mehanizmi ekstrahepatičnega očistka ostajajo zunaj obeh testov.
Terapeutika s protitelesi je v drugačnem okviru. Njihova razporeditev na splošno ni določena s presnovo, ki jo posreduje CYP-; na sistemsko izpostavljenost in farmakološko aktivnost namesto tega vplivajo recikliranje FcRn, ciljno-posredovani očistek, porazdelitev v tkivih, ciljna ekspresija in molekularne lastnosti. Dolga razpolovna-časa v plazmi je združljiva s slabo pokritostjo tarče na mestu delovanja.
ADC zlagajo več spremenljivk eno na drugo. Po odmerjanju se izpostavljenost protitelesom, stabilnost konjugata, cepitev povezovalca, razmerje med -proti-protitelesi (DAR), sproščanje koristne obremenitve in tvorba metabolita premikajo hkrati. Celotna protitelesa so ena številka v nizu, ki vključuje tudinedotaknjen ADCin njegove farmakološko pomembne vrste ter ne more nadomestiti drugih.
Peptidi in oligonukleotidi naletijo na različice istega problema. Razpolovna-doba peptida je odvisna od encimske razgradnje, ledvičnega očistka, vezave na beljakovine in molekularne zasnove, daljša razpolovna-časa v plazmi pa ne omogoča sorazmernega podaljšanja farmakodinamične aktivnosti. Za oligonukleotide plazemska koncentracija pogosto sledi farmakološki aktivnosti manj natančno kot porazdelitev v tkivu, znotrajcelična izpostavljenost in trajna modulacija predvidene tarče RNA ali proteina.
Integracija PK s končnimi točkami PD
Posledica za načrt študije je enostavna:Podatke o farmakokinetiki je treba brati skupaj z dvema stvarema, kje zdravilo deluje in katere molekularne vrste so farmakološko pomembne.
Predklinični programi torej beritePK poleg končnih točk PD, izpostavljenost tkiva, biomarkerji, ciljna angažiranost in funkcionalni rezultati. Kjer jih program potrebuje, longitudinalno slikanje in kvantitativne vedenjske ocene dodajo odčitke o napredovanju bolezni, odzivu tkiva, porazdelitvi zdravil ali funkcionalnih spremembah. Translacijska raziskovalna platforma Prisys, ki ni -človeški primat (NHP), združujeModeli bolezni NHPs farmakologijo, vrednotenjem farmakodinamike/farmakodinamike, slikanjem in drugimi končnimi točkami študije, prilagojenimi ciljem vsakega predkliničnega programa.
Celostne študije postavljajo težje vprašanje od tega, ali kandidat povzroči opazen učinek na živalskem modelu. Preizkušajo, kako izpostavljenost,ciljna angažiranost, farmakodinamika, učinkovitost in varnostpovezani drug z drugim in pred kliničnim razvojem izpostavljajo translacijske negotovosti.
Podatki in vitro ostajajo temelj odkrivanja zdravil. Predklinične raziskave morajo ugotoviti povezavo med temi ugotovitvami ter izpostavljenostjo in vivo in farmakološkimi učinki.
