Zakaj toliko analgetikov ne uspe v predkliničnih preskušanjih? Odgovor je v tem, kako merimo bolečino

Na področju razvoja analgetikov obstaja vedno bolj neizogibna realnost:kandidati za zdravila, ki so "izgledajo učinkoviti" v živalskih modelih, so pogosto neuspešni, ko vstopijo v klinična preskušanja na ljudeh.

Težava ni samo zakoreninjena v molekularni zasnovi, izbiri ciljev ali celo samih kliničnih protokolih. Naraščajoče število retrospektivnih analiz kaže na dolgo-spregledan dejavnik:kako se bolečina definira in meri v predklinični fazi.

V mnogih tradicionalnih predkliničnih modelih je bolečina pogosto poenostavljena v nekaj številk:

• Zakasnitev vroče- plošče
• Zakasnitev-mika repa
• Prag mehanske stimulacije
• Nekaj ​​točk na vedenjski ocenjevalni lestvici

Te metrike, ki se pogosto uporabljajo v modelih glodalcev, so podprle razvojno logiko za generacijo zdravil proti bolečinam. Toda tukaj je težava:ti indikatorji merijo "refleks", ne "izkušnjo bolečine".

V resničnem-kliničnem okolju bolečina nikoli ni-enodimenzionalni pojav. Hkrati vključuje:

• Senzorične komponente(intenzivnost dražljaja, prag)
• Učinek motorja(oslabljena mobilnost, spremembe-nošenja teže)
• Čustveni odzivi(tesnoba, odpor, izogibanje)
• Kognitivni in spominski vidiki(pogojno izogibanje kraju, dolgoročen-vpliv)

Ko izoliramo in izmerimo le majhen delček te izkušnje in pričakujemo, da bo napovedala celotno človeško bolečino, pripravljamo teren za neuspeh.

Pogled nazaj na številne propadle programe za droge razkrije ponavljajoč se strukturni problem:

Predklinična stopnja potrdi odziv "dražljaj-refleks", medtem ko mora klinična stopnja obravnavati "zaznavo-čustvo-odločitev."

Med testiranjem na živalih lahko kandidat za analgetik uspešno:

• Povečajte zakasnitev odziva na toplotni dražljaj
• Izboljšajte določen vedenjski rezultat
• Delujte dobro pri kratkotrajni-akutni stimulaciji

Toda ko se preseli v kliniko, isto zdravilo pogosto ne izboljša bolnikovega:

• Stopnje mobilnosti in dnevne aktivnosti
• Kakovost spanja
• Z bolečino-povezana čustvena stiska
• Splošna dolgoročna-kakovost življenja

To ne pomeni nujno, da je zdravilo "neuporabno". Bolj verjetno to pomeniv predklinični fazi nam ni uspelo testirati prav tistih razsežnosti, kjer bi moral biti učinkovit.

V zadnjih nekaj letih se je v raziskavah bolečine pojavil jasen trend:ocenjevanje se premika od posameznih končnih točk k večdimenzionalni, sistemski kombinaciji končnih točk.

Logika za tem premikom je preprosta:

• Bolečina ni trenutni dogodek, ampak stalno stanje.
• Bolečina preoblikuje vedenjske vzorce, ne le sproži reflekse.
• Čustvena in spominska komponenta bolečine določata tveganje, da postane kronična.

Posledično se vse več skupin za raziskave in razvoj začenja osredotočati na:

• Spontane vedenjske spremembe(namesto pasivnih odzivov na dražljaje)
• Vzorci nosilnosti motorja in teže-(za merjenje funkcionalnega vpliva)
• Izogibanje in pogojeno učenje(za oceno čustev in spomina)
• Nevrofiziološki signali(EEG, fMRI in drugi prevedljivi biomarkerji)

Ne gre za "povečanje eksperimentalne kompleksnosti" zaradi nje same; gre zazmanjšanje verjetnosti prevodne napake.

Med tem prehodom je pomembnostmodeli ne{0}}človeških primatov (NHP).postajalo vse bolj očitno.

Razlogi so jasni:

• Njihova zgradba centralnega živčnega sistema je veliko bližja zgradbi človeškega.
• Njihovi vedenjski in čustveni odzivi so bolj kompleksni in stabilni.
• Omogočajo dolgoročne-stalne ocene, ki bolj natančno posnemajo klinične scenarije.

Podpirajo vrednotenje naprednih končnih točk, kot je obrazna mimika (lestvice grimas) in pogojeno učenje.

kar je najpomembneje,Modeli NHP spremenijo "bolečino" iz pasivne reakcije v stanje, ki ga je mogoče sistematično opazovati in karakterizirati.

To raziskovalcem omogoča, da presežejo vprašanje:

• "Ali žival reagira na dražljaj?"
• In začni spraševati:
• "Ali je bolečina spremenila njegovo vedenje,-odločanje in dnevne ritme?"

To predstavlja temeljno nadgradnjo predklinične ocene.

Ključna vprašanja, ki spodbujajo raziskave in razvoj analgetikov, se spreminjajo.

V preteklosti smo se osredotočali na:

• Je zdravilo zvišalo prag bolečine?
• Je skrajšal reakcijski čas?

Zdaj so vodilni programi osredotočeni na:

• Ali izboljša mobilnost in aktivnost?
• Ali zmanjša{0}}bolečinsko izogibanje?
• Ali lajša negativno čustveno breme bolečine?
• Ali je učinkovit proti večplastni naravi kronične bolečine?

Ta vprašanjani mogoče odgovoriti z eno samo končno točko.Potrebujejo ekosistem ocenjevanja bolečine, ki odraža klinično realnost.

Ko analgetični program doseže kritičen razvojni mejnik, najpomembnejša ocena pogosto ni ustvarjanje "še enega pozitivnega rezultata". Gre za vprašanje:

• Ali merimo končne točke, ki so resnično pomembne za bolnike?
• Ali so te končne točke klinično prevedljive in interpretabilne?
• Če zdravilo ne uspe, ali bo ta neuspeh zagotovil dragocene informacije?

S tega vidika,nadgrajevanje vašegapredklinični model bolečineni povečanje stroškov-je vaja pred-obremenitvijo in zmanjševanjem tveganja.

Težave pri razvoju novih analgetikov ne izvirajo le iz kompleksnosti cilja, ampak tudi iz tega, kako razumemo in merimo "bolečino" samo.

Ko začnemo bolečino obravnavati kotvečdimenzionalno, neprekinjeno stanje, ki je globoko povezano z vedenjem in čustvi, se mora logika zasnove predklinične študije ustrezno razvijati.

Ta razvoj je morda najbolj kritičen korak, ki ga mora narediti naslednja generacija raziskav in razvoja analgetikov.