Zakaj živalski modeli uspejo ali ne uspejo pri razvoju zdravil

Razvoj onkoloških zdravil ima znano težavo. Kandidat lahko zmanjša tumorje v živalskem modelu, pokaže čist-odziv na odmerek in doseže cilj pri vsakem molekularnem testu, nato pa pri bolnikih ne naredi skoraj nič.

Ko se to zgodi, je model redkokdaj vsa težava. Pogosteje se vprašanje, zastavljeno modelu, ni ujemalo s tem, kar bi model dejansko lahko pokazal.

Živalski modeli niso majhne različice človeškega raka. So eksperimentalni sistemi, zgrajeni za reprodukcijo nekaj izbranih značilnosti bolezni. Model je uporaben le toliko, kolikor je ujemanje med tem, kar ohranja, in tem, od česar je odvisna terapevtska hipoteza.

Torej vprašanje, ki je pomembno, ni "ali ta model izgleda kot človeški rak?" Ali ta model ohranja biologijo, ki odloča, ali naj zdravilo deluje?

Rak ni ena bolezen. Dva tumorja iz istega organa se lahko razlikujeta po mutacijah, signalizaciji, stromi, vaskulaturi, imunskem infiltratu in občutljivosti na zdravila. Kaj lahko model napove, je odvisno od tega, katero od teh lastnosti reproducira.

Model z močnim izražanjem tarče je lahko popoln za prikaz, da zdravilo veže svojo tarčo, in neuporaben za napovedovanje odziva, če je nadaljnja pot, oskrba s krvjo ali imunski kontekst napačen.

To razlikovanje je najpomembnejše pri ciljnih terapijah. Prvi korak je pokazati, da zdravilo doseže svojo tarčo. Ali blokiranje tega cilja spremeni bolezen, je ločeno vprašanje in ga je treba vprašati v sistemu, kjer odgovor nekaj pomeni.

Sunitinib naredi to konkretno. Je več-tarčni zaviralec tirozin kinaze z anti-angiogenim delovanjem. Pri modelih nevroendokrinega tumorja trebušne slinavke, kjer je vaskulatura, ki jo poganja VEGF-, osrednjega pomena za biologijo tumorja, je delovalo dobro. Pri modelih duktalnega adenokarcinoma trebušne slinavke, kjer gosta stroma in nenormalne žile ustvarjajo drugačno okolje, je ista ideja večinoma spodletela.

Isto zdravilo, isti mehanizem, drugačen kontekst bolezni. Model lahko pokaže resnično aktivnost zdravil in še vedno ne pove ničesar o tem, kje bo ta aktivnost pri bolnikih pomembna.

Zato bi morala izbira modela začeti z mehanizmom delovanja in biologijo, ki naj bi povzročila odziv. Samo vrsta tumorja ni dovolj za nadaljevanje.

Druga pogosta napaka: predpostavka, da je ciljna ekspresija enaka občutljivosti na zdravilo.

Klasičen primer je cetuksimab. Izraz EGFR vam pove, da je tarča tam. Ne pove vam, ali bo blokiranje EGFR upočasnilo tumor. Pri raku debelega črevesa in danke je status mutacije KRAS odločil o odzivu. Ko je KRAS konstitutivno aktiven, se izklop signala navzgor pri EGFR malo spremeni.

Težava ni specifična za EGFR. Za kateri koli ciljni program mora biti model označen z omrežjem, ki je nižje od cilja, in ne samo s ciljem: mutacijami, aktivnostjo poti, statusom biomarkerjev, nivoji receptorjev, ki povezujejo vezavo z učinkom.

Zdravilo lahko zajame svojo tarčo in še vedno ne premakne poti ali tumorja.

Te omejitve ne zadevajo le učinkovitosti. Tudi varnostni prevod se zlomi, običajno zaradi razlik v vrstah.

TGN1412 je primer, ki ga vsi navajajo. Protitelo proti -CD28 je prestalo obsežno predklinično testiranje, nato pa je pri zdravih prostovoljcih povzročilo resno reakcijo sproščanja citokinov. Biološka podobnost med vrstami ni biološka enakovrednost.

Pri imuno{0}}modulatornih terapijah, kot so agonisti, bispecifiki in celične terapije, se izražanje receptorjev, populacije imunskih celic in pragovi aktivacije med vrstami razlikujejo, te razlike pa lahko skrivajo tveganje. Model za tak program je treba izbrati, ker je ohranjena ustrezna farmakologija, ne zato, ker je vrsta na splošno podobna človeški-.

Praktični odgovor je, da prenehate iskati najboljši model.

Različni sistemi odgovarjajo na različna vprašanja. Zgodnji modeli potrjujejo mehanizem in razvrščajo spojine. Modeli učinkovitosti in vivo testirajo farmakologijo, odziv-na izpostavljenost, biomarkerje, napredovanje. Kadar je vrstno-specifična farmakologija ali pomen za ljudi odprto vprašanje,NHPali drugoprevodnisistemi dodajo tisto, kar glodalci ne morejo.

Tipična veriga lahko poteka: mehanični modeli → modeli učinkovitosti →PK/PDkarakterizacija → vrednotenje biomarkerjev → ocena translacijske vrste.

Vsaka povezava odpravi drugačno negotovost. Cilj ni en model, ki naredi vse. To je program, ki nenehno zožuje neznanke, ki so pomembne za kliniko.

Volumen tumorja je standardna končna točka in le redko zadostna.

Boljša študija zahteva več stvari hkrati. Ali je izpostavljenost v modelu dovolj visoka, da podpira načrtovani učinek? Ali je tarča dejansko napadena pri tej izpostavljenosti? Ali sodelovanje povzroči pričakovano spremembo na nižji stopnji? Ali lahko molekularna ozslikanjebiomarker loči odzivne od-neodzivnih? Ali model vsebuje ustrezno genetiko, stromo, vaskulaturo, imunski kontekst? Ali učinek ostane sčasoma ali gre le za zgodnji upad rasti?

To je najpomembnejše pri terapijah, katerih korist ni zajeta v krčenju. Imunoterapije delujejo z imunsko infiltracijo in aktivacijo; anti-angiogeniki lahko spremenijo strukturo žil precej preden se volumen premakne. Slikovni in molekularni biomarkerji zaznajo tisto, česar kaliper ne more.

-nečloveški primatiniso univerzalni onkološki model in bližje človeku na evolucijskem drevesu ni razlog za njihovo uporabo.

Zaslužijo si svoje mesto, ko je vprašanje odvisno od biologije, ki je glodalci ne razmnožujejo: farmakologija, sistemska fiziologija, imunska biologija, farmakokinetika/farmakodinamika ali postopki, ki odražajo kliniko. Njihova velikost omogoča tudi vzdolžno delo, kot je serijsko slikanje in ponavljajoče se vzorčenje, česar majhne živali ne morejo podpirati. Prisysova platforma za slikanje (MRI, CT, PET-CT, DSA) je zgrajena za točno to vrsto ponavljajočih se klinično primerljivih meritev.

Odločilni dejavnik je še vedno mehanična relevantnost. Študijo NHP je vredno opraviti, ko sta-tarčna interakcija in pot zdravila ohranjena in na vprašanje ni mogoče odgovoriti v enostavnejšem sistemu.

Predklinični onkološki program je lahko organiziran okoli štirih vprašanj.

1. Ali zdravilo vpliva na želeno tarčo? Na to odgovorijo celični in molekularno definirani sistemi. 2. Ali ta interakcija ustvari pričakovano biologijo? Na to odgovarjajo-pomembni modeli in vivo,. 3. Kaj spodbuja odziv ali odpornost? Genetika, biomarkerji, imunski kontekst, stroma, izpostavljenost: spremenljivke, ki pojasnjujejo, zakaj zdravljenje deluje v enem modelu in ne v drugem. 4. Kako uspešno se ugotovitve prenašajo na ljudi? Razmerja med farmakokinetiko in farmakodinamiko, podatki o biomarkerjih, navzkrižna-reaktivnost vrst, slikanje in, kjer je to upravičeno, študije NHP prispevajo k izbiri odmerka in kliničnemu tveganju.

To premakne razpravo od "ali je model dober?" na "ali nam model daje tisto, kar potrebuje naslednja odločitev?"

Nobena posamezna vrsta modela tega ne prenese. Zaupanje izhaja iz združevanja dokazov.

Za CRO in razvijalce to pomeni povezovanje modelov bolezni s kvantitativno farmakologijo, analizo biomarkerjev in slikanjem s študijami NHP, kjer nekaj dodajo.Prisys Biotechdeluje na ta način: modeli bolezni NHP, povezani z vrednotenjem farmakodinamike/farmakodinamike, analizo biomarkerjev, patologijo in klinično-enakovrednim slikanjem, v namenskih ustanovah z znanstvenim in veterinarskim osebjem.

Bistvo ni še en pozitiven predklinični rezultat. To je veriga dokazov, kjer vsak poskus odpravi določeno negotovost.

Težji del razvoja onkoloških zdravil ni pomanjkanje živalskih modelov. Postavlja klinično vprašanje modela, ki ne vsebuje odgovora.

Sunitinib, cetuksimab in TGN1412 kažejo tri različice iste napake: napačen kontekst bolezni, napačen molekularni kontekst, napačna vrsta.

Popravek je proceduralen. Začnite pri mehanizmu, vrnite se k modelu in gradite verigo dokazov člen za členom: sodelovanje, farmakodinamika, učinkovitost, biomarkerji, farmakokinetika/farmakodinamika, varnost, klinični pomen. Naredite to in predklinično delo ne bo več iskanje pozitivnih rezultatov in bo postalo način za iskanje težav, medtem ko jih je še poceni rešiti.

Kontaktirajte Prisys Biotech