Protismiselni oligonukleotidi (ASO) so obetaven terapevtski način, katerega učinkovitost in varnost sta močno odvisni odabsorpcija, porazdelitev, metabolizem in izločanje (ADME)značilnosti. Na njihovo farmakokinetično obnašanje vplivajo fizikalno-kemijske lastnosti, kot so ionizacijsko stanje, pKa, hidrofobnost, velikost molekule in kemija hrbtenice, ter izbrana pot dajanja. Po odmerjanju porazdelitev ASO nadalje oblikujejo koncentracija prostega zdravila, perfuzija tkiva, vezava na tkivo, lokalni pH in prepustnost celične membrane.
Kemija ASO ima velik vpliv na vezavo na beljakovine v plazmi in porazdelitev v tkivih. Prva{1}} in druga{2}}generacija fosforotioatov (PS)-modificiranih ASO so negativno nabiti in se v veliki meri vežejo na plazemske beljakovine, zlasti na albumin, pogosto več kot 85 %. Na primer, Mipomersen kaže približno 95-odstotno vezavo na beljakovine v plazmi pri ljudeh. V nasprotju s tem so fosforodiamidat morfolino oligomeri (PMO)-modificirani ASO nenaelektreni in kažejo veliko nižjo vezavo na beljakovine, na primer 6–17 % za Eteplirsen. Posledično so PS-ASO na splošno bolj dolgotrajna izpostavljenost tkiva in počasnejše izločanje z urinom, medtem ko se PMO izločajo hitreje.
Sistemsko dajanje ASO ostaja izziv, zlasti po oralni poti, ker njihova velika molekularna velikost in hidrofilnost omejujejo absorpcijo v prebavilih in prepustnost membrane. Intravensko in subkutano dajanje se zato pogosteje uporabljata za doseganje zanesljive sistemske izpostavljenosti. IV odmerjanje omogoča hitro porazdelitev v visoko vaskularizirane organe, kot so jetra, ledvice in vranica, medtem ko je lahko porazdelitev v mišice, srce in pljuča počasnejša. SC dajanje lahko zagotovi popolno ali skoraj{3}}popolno biološko uporabnost v nekaterih predkliničnih modelih z zakasnjenimi najvišjimi koncentracijami zaradi postopne absorpcije z mesta injiciranja.
Ker ASO ne prehajajo zlahka preko celičnih membran s pasivno difuzijo, v celice večinoma vstopajo s fagocitozo ali receptorsko-posredovano endocitozo. Po vezavi na beljakovine na celični površini se ASO internalizirajo prek receptorjev, kot so EGFR, GPCR in receptorji čistilcev. Stabilin-1 in stabilin-2 prispevata k privzemu PS-ASO v jetrih, medtem ko je čistilni receptor A1 vključen v privzem PMO v mišicah. Ko so znotraj celice, morajo ASO pobegniti iz endosomov, da dosežejo tarče RNA v citoplazmi ali jedru. V ta proces so vključeni endosomski prometni proteini, kot so Rab5C, EEA1, Rab7A in lizosomski lipidi, čeprav so znotrajcelični transportni mehanizmi PMO manj dobro razumljeni kot mehanizmi PS-ASO.
Da bi izboljšali zagotavljanje ASO, raziskovalci razvijajo strategije, kot je konjugacija na ciljne ligande, maščobne kisline, peptide in peptide, ki -prodirajo v celice. GalNAc-konjugirani ASO so izboljšali ciljanje na jetra z privzemom hepatocitov prek asialoglikoproteinskega receptorja, medtem ko lahko CPP povečajo privzem PMO, zlasti v mišičnem tkivu. Lokalna uprava ponuja tudi ciljno dostavo za mesta, ki jih je sistemsko težko doseči, vključno z intravitrealnim injiciranjem za očesne bolezni in intratekalnim injiciranjem za motnje centralnega živčnega sistema, kot je pokazal Nusinersen. Na splošno absorpcijo in porazdelitev ASO urejajo kemija, način dajanja, dostopnost tkiva in znotrajcelični promet, zaradi česar je razumevanje farmakokinetike bistveno za razvoj varnejših in učinkovitejših terapij z ASO.
