Messenger RNA (mRNA) je eno-verižna molekula, ki prenaša genetske informacije od deoksiribonukleinske kisline (DNA) do ribosomov. Ribosomi nato dekodirajo genetske informacije in sintetizirajo beljakovine. Terapije na podlagi mRNA-, o katerih bomo razpravljali, so zdravila, ki uporabljajo mRNA za zdravljenje ali preprečevanje bolezni (terapija na osnovi mRNA-).
V zadnjih letih jein vitro transkripcija (IVT) Tehnologija mRNA je pritegnila zanimanje in pozornost znanstvenikov iz raziskovalnih ustanov in biofarmacevtskih podjetij. Biofarmacevtska podjetja uporabljajo tehnološke platforme,-ki temeljijo na mRNA, za razvoj zdravil s ciljno usmerjenimi načini dostave, zaradi česar so zdravila natančnejša in prilagojena. In s pomočjo genskega inženiringa lahko raziskovalci uporabijo sintetično mRNA za izražanje specifičnih beljakovin. Ker je sintetična mRNK strukturno podobna naravni mRNK, omogoča pacientom, da v lastnem telesu proizvajajo terapevtske proteine, in zmanjšuje različne težave, ki jih povzroča kompleksen proces izdelave rekombinantnih proteinov. Raznolikost terapij, ki temeljijo na mRNK-, omogoča razvijalcem zdravil uporabo sintetične mRNK kot orodja za zdravljenje bolezni in napredek v raziskavah imunoterapije raka, terapije z matičnimi celicami in obvladovanja nalezljivih bolezni, zlasti med pandemijo COVID-19, ima tehnologija mRNK očitne prednosti pri razvoju cepiv.
V šestdesetih letih prejšnjega stoletja je molekularna biologija močno napredovala. Odkritje messenger RNA (1961), zaporedno odkritje replikaze, povezane z RNA- (1962) in reverzne transkriptaze (1970), ter odkritje in uporaba spajanja RNA in katalitičnih ribozimov (1977, 1982) so neposredno ali posredno spodbudili razvoj novih zdravil na osnovi mRNA-. Po več kot 30 letih znanstvenega napredka so bila zdravila-na osnovi RNK prvič testirana na živalih. Prvo študijo, ki je uporabljala molekule mRNA za terapevtske namene, so objavili Wolff et al. leta 1990, ki velja za najzgodnejšo uporabo. V tej študiji je bila mRNA IVT neposredno vbrizgana v skeletno mišico miši in je izrazila kodirani protein. Članek je poudaril, da lahko RNK in tkiva pridobimo večkrat, zato lahko terapija, ki temelji na RNK-, prenese določeno reverzibilno vrsto prenosa genov v pacientove celice za preprečevanje ali zdravljenje določenih bolezni. Kasneje je vrsta prelomnih poskusov razkrila potencial terapije, ki temelji na RNA{19}}, vključno z vbrizgavanjem mRNA gripe za induciranje imunskega odziva pri miših (1993), vbrizgavanjem mRNA cepiva za raziskave proti-raku pri miših (1995), uporabo modificirane RNA za zaviranje virusa hepatitisa C pri miših (2002) in drugimi preboji študije. Te raziskovalne metode in rezultati so izboljšali razvoj terapije na podlagi mRNA-na različnih področjih.
Izboljšanje tehnologije nosilcev lipidnih nanodelcev (LNP) je močno spodbudilo tudi razvoj terapije, ki temelji na mRNA-. LNP je nastajajoči nosilec zdravil, ki je svojo uporabo razširil tudi na druga področja inovacij in razvoja, kot je medicinsko slikanje. Najzgodnejša platforma za dostavo nanozdravil od koncepta do klinične uporabe je liposom. Ker lahko liposomi prenašajo hidrofobne ali hidrofilne molekule, vključno z majhnimi molekulami, proteini in nukleinskimi kislinami, so postali široko uporabljena nosilna platforma. Pri razvoju proti-tumorskih zdravil liposomi zmanjšajo stranske učinke prenašanja zdravil in izboljšajo bolnikovo toleranco, ne izboljšajo pa bistveno bolnikovega preživetja. V začetku devetdesetih let prejšnjega stoletja se je z razvojem nanoznanosti in nanotehnologije LNP postopoma začela uporabljati. Na splošno imajo lipidni nanodelci in liposomi podobno zasnovo. So lipidni nanosistemi in nosilci dostave zdravil. Lahko zaščitijo zdravila pred uničenjem s strani človeškega imunskega sistema, posnemajo biološke membrane in omogočijo zdravilom, da imajo več časa, da dosežejo vnaprej določene cilje. Drugič, lahko pomagajo raztapljati zelo lipofilne molekule ali uravnavati farmakološke lastnosti zdravil, s čimer zmanjšajo -neželene učinke, ki jih povzročajo zdravila, in izboljšajo varnost zdravil. LNP in liposomi se nekoliko razlikujejo po sestavi in funkciji, njihova uporaba pa je bolj raznolika.
V zadnjih 20 letih je razvoj tehnologije za zdravljenje raka, ki temelji na mRNA-, postopoma pritegnil pozornost in se v celoti razvil. Po nenehni optimizaciji je tehnologija mRNA dosegla izjemen napredek pri raku, redkih boleznih, genetskih boleznih in nalezljivih boleznih. Avgusta 2018 je FDA odobrila prvo zdravilo Patisiran na osnovi siRNA-za zdravljenje polinevropatije zaradi dedne transtiretinske amiloidoze (hATTR). To je mejnik v odobritvi terapije, ki temelji na RNA-. siRNA je kratka dvojno-verižna RNA, ki jo je mogoče razdeliti na enojne verige in se veže na svojo vnaprej določeno ciljno mRNA, kar povzroči, da se vnaprej določena ciljna mRNA razgradi in razgradi, zato se imenuje tudi terapija z interferenco RNA (RNAi).
Patisiran je siRNA, formulirana v LNP, ki se veže na receptor apolipoproteina E (APOE) in ga absorbirajo jetrne celice. Nadalje reže in razgrajuje mRNA, ki nadzoruje transtiretinski protein z interferenco RNA, s čimer zmanjša proizvodnjo transtiretinskega proteina v obtoku in njegovo odlaganje v tkivih in organih. Pri bolnikih z amiloidozo ATTR se napačno zvit protein transtiretin kopiči v različnih tkivih v telesu, kot so periferni živci in srce, kar povzroča poškodbe organov in tkiv do nevropatije in kardiomiopatije. Doslej so bila poleg zdravila Patisiran odobrena še tri druga zdravila RNAi za uporabo v Združenih državah za zdravljenje nekaterih redkih bolezni, kot so akutna jetrna porfirija (AHP), primarna hiperoksalurija tipa 1 (PH1) in družinska hiperholesterolemija (HeFH) ali klinična aterosklerotična kardiovaskularna bolezen (ASCVD).
V zadnjih nekaj letih je terapija, ki temelji na mRNA-, dosegla sijajne rezultate na področju nalezljivih bolezni, vključno z uporabo-modificirane mRNA z nukleozidi za imunsko terapijo proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV), citomegalovirusu (CMV), humanemu papiloma virusu (HPV) in drugim okužbam.
V tem obdobju je postopoma dozorevala tudi metoda in vitro transkripcije na osnovi mRNA-. Trenutno obstajata dve pogosti in stabilni metodi. Eden je prenos mRNA in vitro v pacientove celice in nato transfuzijo teh celic nazaj pacientu. Ta metoda se pogosto uporablja v genskem inženiringu, reprogramiranju genov ali celični-imunoterapiji za raziskave raka. Druga metoda je neposredna dostava in vitro prepisane mRNA za raziskave zdravljenja tumorjev in nalezljivih bolezni, tolerance alergij in drugih nadomestnih terapij z beljakovinami. Poleg zgornjih dosežkov pri zdravljenju redkih bolezni cepiva mRNA kažejo tudi visoko učinkovitost in varnostne prednosti pri zmanjševanju okužbe s COVID-19 in preprečevanju njene resnosti. V primerjavi s tradicionalnimi cepivi so sintetična cepiva mRNA učinkovitejša, nimajo tveganja integracije v človeško DNK in imajo prednosti kratkega razvojnega cikla, enostavnega proizvodnega procesa in nizkih stroškov izdelave, zaradi česar so cepiva mRNA privlačnejša pri spodbujanju imunskega odziva, zmanjševanju stopnje ali resnosti okužb.
