Terapije na osnovi ►mRNA-: prisotne
Od začetka pandemije COVID-19 so cepiva mRNA uspešno nadomestila tradicionalna cepiva in postala revolucionarno novo zdravilo. Zaradi splošnega povečanja izdatkov za zdravstveno zavarovanje in raziskave in razvoj se je razvoj cepiv, ki temeljijo na mRNA, močno povečal. Prvo cepivo mRNA, ki je prejelo dovoljenje za uporabo v nujnih primerih (EUA), je bilo Comirnaty, ki ga je razvil Pfizer/BioNTech (december 2020), in Spikevax, ki ga je razvila Moderna (december 2020). Kasneje so se ena za drugo pojavila mRNA cepiva, ki so pridobila lokalne pravice za uporabo v nujnih primerih. GEMCOVAC-19 podjetja Gennova Biopharmaceuticals v Indiji je bilo odobreno za nujno uporabo v Indiji (junij 2022), AWcorna podjetja Watson Biotechnology na Kitajskem je bilo odobreno za nujno uporabo v Indoneziji (oktober 2022) in cepivo mRNA proti COVID-19 podjetja Sway Biotechnology je bilo odobreno za nujno uporabo v Laosu (december 2022). Ne samo v boju proti okužbi s koronavirusom, ampak tudi v boju proti okužbi s HIV so se začele raziskave (NIH News, 14. marec 2022). Klinično preskušanje faze III za preprečevanje bolezni dihal, ki jo povzroča respiratorni sincicijski virus (RSV), je tudi pokazalo, da ima cepivo, razvito s tehnologijo mRNA, dobro varnost in klinično učinkovitost (Moderna novica, 17. januar 2023).
Z naraščajočim zanimanjem različnih zainteresiranih strani in spodbujanjem kliničnih preskušanj se pričakuje, da bo trg za terapije in cepiva, ki temeljijo na RNA-, pred letom 2035 še naprej rasel zaradi napredka molekularne biologije RNA in možnosti prebojnih možnih zdravil. Trenutno je več kot 35 podjetij vključenih v več kot 195 terapij ali cepiv, ki temeljijo na mRNA- in so v različnih stopnjah kliničnega razvoja za različne bolezni. Pričakovati je mogoče, da se bodo nekatere terapije, ki temeljijo na RNA-, v naslednjem desetletju še naprej pojavljale v klinični praksi in komercializirale. Ko vlagatelji vidijo uspeh terapije z RNA, kažejo vse več zanimanja za naložbe v biotehnološka podjetja, ki se ukvarjajo s tehnologijo mRNA; medtem pa biotehnološka podjetja vlagajo sredstva v izboljšanje tehnološke platforme mRNA, racionalizacijo poslovanja in zagotavljanje širšega nabora storitev. Ključno je tudi aktivno sodelovanje multinacionalnih farmacevtskih družb pri razvoju tehnologije mRNA in zdravil. Globalna biotehnološka podjetja na tem področju vključujejo (regija, čas ustanovitve, zaposleni. Razvrščeno po velikosti podjetja): BioNTec (Nemčija, 2008, 1200), Moderna (ZDA, 2005 760), CureVac (Nemčija 2007 700), Sway Biotech (Kitajska 2016 500), ImmoRNA (ZDA ,2019 ,200), Omega Medical (ZDA ,2017 ,200), eTheRNA (Belgija ,2013 ,50), Blue Magpie Biotech (Kitajska ,2019 ,50), Chimeron Bio (ZDA ,2015 ,10+).
Nastajajoče terapije, ki temeljijo na tehnologiji mRNA, imajo nekatere prednosti, kot so inženirski kandidati za dostavo molekul mRNA, ki kodirajo funkcionalne proteine, ki lahko nadomestijo okvarjene proteine itd. Glavne prednosti so naslednje:
- Terapije z mRNA lahko obnovijo izražanje genov ali spremenijo genom, ne da bi vstopile v celično jedro;
- terapije z mRNA ne zahtevajo znotrajcelične transkripcije, zaradi česar so manj nagnjene k napakam, s čimer se doseže hitrejše prevajanje genov;
- Izražanje mRNA je prehodno in ga je mogoče nadzorovati zaradi dejstva, da se mRNA načeloma ne more podvajati, s čimer se zmanjša tveganje za prekomerno izražanje ali kakršne koli s tem povezane stranske učinke;
- Terapije z mRNA imajo boljšo transfekcijsko sposobnost kot druge terapije,-ki temeljijo na nukleinski kislini (kot je DNK), kar zagotavlja boljše možnosti izražanja in višje stopnje uspeha;
- terapije z mRNA lahko ozdravijo bolezni, ki so trenutno neozdravljive, predvsem zato, ker terapije z mRNA uporabljajo lastne mehanizme celice za proizvodnjo naravnih in popolnoma funkcionalnih beljakovin;
- Terapije z mRNA imajo lastnosti-podobne zdravilu, kar lahko poenostavi spreminjanje odmerka in ponavljajoče se prilagajanje;
- Terapije z mRNA so hitrejše od izbire ciljnega gena do možnih izdelkov, zato je njihov razvoj razmeroma hitrejši.
Kljub številnim prednostim terapij z mRNA se trenutne raziskave še vedno soočajo s številnimi izzivi. Poleg stabilnosti kandidatov in tehničnih težav, povezanih s ciljno usmerjeno dostavo, druge pomembne težave vključujejo omejeno strokovno znanje in talente, pomanjkanje specializiranih infrastrukturnih zahtev, visoke kapitalske naložbene zahteve in omejitve ter nejasne in nedosledne proizvodne standarde (GMP).
Poleg tega je trenutna tržno-zasnova terapij-na osnovi mRNA večinoma z intramuskularnimi injekcijami, kar se zdi malo verjetno, da se bo bistveno spremenilo, vsaj ne v bližnji prihodnosti. Poleg tega imajo terapije, ki temeljijo na mRNA-, največji tržni delež pri nalezljivih boleznih, nimajo pa absolutnih prednosti pri raku ali redkih boleznih. Vsekakor pa se na različnih področjih bolezni razvija vse več terapij, ki temeljijo na RNA-, kar kaže, da ima ta tehnologija zelo širok spekter uporabe in je zelo aktivno raziskovalno področje.
Biotehnološki napredek in molekularne prednosti močno spodbujajo raziskave in razvoj terapij, ki temeljijo na RNA{0}}. V primerjavi z drugimi terapevtskimi metodami imajo terapije, ki temeljijo na RNA-, ne samo večnamenske platforme za dostavo, ampak tudi visoko učinkovitost, visoko imunogenost in nizko toksičnost. Kot je navedeno zgoraj, imajo terapije, ki temeljijo na RNA-, nizko tveganje za povzročanje neželenih okužb, povezanih z odzivi na interferon ali insercijskimi mutacijami pri nalezljivih boleznih. Drugič, in vivo razpolovno-življenjsko dobo mRNA je mogoče uravnavati z bioinženiringom, spreminjanjem ali izboljšanjem metod dostave zdravil, da postanejo zdravila bolj stabilna. Tretjič, ima visoko prepisljivost in se običajno razgradi s tipičnimi celičnimi aktivnostmi, s čimer se zmanjša tveganje dolgotrajne-prisotnosti v telesu. Četrtič, zaradi visokega izkoristka transkripcijskih reakcij in vitro imajo kandidatna zdravila, proizvedena s tehnologijo mRNA, dobro stroškovno{10}}učinkovitost, hitrost in razširljivost.
Cepljenje je eden glavnih uspehov sodobne medicine. Na primer, razširjenost nalezljivih bolezni, kot so ošpice, se je s programi cepljenja zmanjšala, črne koze pa so bile po cepljenju v bistvu odpravljene. Čeprav so tradicionalna cepiva dosegla velik uspeh, te metode še vedno niso preveč učinkovite za hitro mutirajoče patogene, kot so virus gripe, virus ebole ali virus Zika itd., ki še vedno predstavljajo veliko skrito nevarnost za svetovno javno zdravje. Ko bodo ti virusi postali epidemija, bodo svetu prinesli ogromne katastrofe.
Vendar pa lahko slabosti tradicionalnih cepiv odpravimo s cepivi mRNA, ki temeljijo na tehnologiji mRNA. Izdelamo jih lahko v krajšem času z nižjimi proizvodnimi stroški in boljšimi proti-infektivnimi učinki. Cepiva mRNA imajo različne prednosti, vključno z:
- Lahko simulirajo številne vidike naravne virusne okužbe; ko zaporedje mRNA vstopi v celico, lahko sintetizira proteine virusnega antigena, ki lahko posnemajo celo subtilne podrobnosti virusne okužbe. To lahko močno okrepi imunski odziv telesa, vključno z odzivi celic B in T;
- Lahko razvijejo in proizvedejo multivalentno mRNA za cepiva proti kompleksnim virusom: uporaba tehnologije mRNA za proizvodnjo več fragmentov mRNA, ki ciljajo na različne virusne proteine, je izvedljiva. To lahko proizvede cepiva, ki hkrati ciljajo na kompleksne multimerne antigenske virusne okužbe;
- Hitro lahko napredujejo od odkrivanja patogenov do razvoja kliničnih preskušanj: zaradi nedavnega napredka v bioinformatiki je zdaj mogoče zabeležiti zaporedja več beljakovin virusnih antigenov. Prav tako postane lažje identificirati ciljne gene. Zato se na splošno verjame, da cepiva mRNA zagotavljajo nova alternativna zdravila za življenje-nevarne bolezni ali preprečevanje okužb.
Antigeni ali dejavniki, povezani z rastjo tumorskih celic, se včasih imenujejo neoantigeni. Neoantigeni se lahko uporabljajo kot tarče za človeška mRNA cepiva. Cepiva proti raku so namenjena izražanju teh specifičnih antigenov v rakavih celicah in nadaljnjemu doseganju terapevtskih učinkov. Večina razpoložljivih cepiv proti raku je terapevtskih, ker pomagajo stimulirati odzive imunskih celic, ki odstranijo ali zmanjšajo tumorske celice.
Dolgin je v retrospektivnem članku poudaril, da je bil koncept uporabe cepiv na osnovi RNA-za zdravljenje tumorjev prvič predlagan pred 20 leti in njegova izvedljivost objavljena. Od takrat so številne predklinične in klinične študije uporabljale mRNA cepiva za zdravljenje tumorjev.
