Predklinične študije na živalih (2) - Poti in količine dajanja

Farmakokinetika zdravil se med različnimi živalskimi vrstami močno razlikuje, zlasti pri peroralnem dajanju. Spodnja tabela poudarja gastrointestinalne fiziološke razlike med vrstami, pri čemer je pH glavni dejavnik. Na primer, psi kažejo precejšnje razlike v pH v želodčnem soku med stanjem na tešče in sitim stanjem. Mnoge spojine lahko ionizirajo in njihova topnost se spreminja s pH. Na primer, natrijeva sol ima lahko visoko topnost v topilu, vendar lahko disociira v prosto obliko z nizko topnostjo v kislem okolju želodca, do obarjanja in zmanjšane absorpcije. Človeški želodčni pH je sorazmerno nizek in uporaba simuliranega človeškega želodčnega soka v poskusih z obarjanjem lahko zavaja rezultate pri uporabi v študijah na živalih. Na primer, natrijeva sol se lahko obori pri pH 1,2, vendar ne pri pH 4 ali višjem.

1. Poti administracije

Različni načini dajanja zahtevajo prilagojene strategije razvoja formulacij, kot je izbira ustreznih dozirnih oblik in mejnih vrednosti topil. V predkliničnih preskušanjih metode dajanja majhnih molekul vključujejo suspenzije in raztopine (na osnovi olja-in vode-). Za peroralno dajanje lahko uporabimo obe obliki, medtem ko za intravensko (IV) injekcijo običajno potrebujemo raztopine. Pogosti načini dajanja vključujejo:

1. Gastrointestinalna administracija: To vključuje oralno, sublingvalno in rektalno pot.

• Peroralna uporaba: Najpogostejša, varna, priročna in ekonomična metoda, ki običajno uporablja tablete, kapsule in granule. V predkliničnih študijah se pogosto uporabljajo raztopine ali suspenzije. Vendar imajo nekatera zdravila slabo absorpcijo zaradi svojih fizikalno-kemijskih lastnosti, draženja želodčne sluznice ali razgradnje s prebavnimi encimi in želodčno kislino, do zmanjšane biološke uporabnosti in učinkovitosti. Hrana lahko vpliva tudi na absorpcijo zdravila in jo je treba upoštevati v študijah. Pri poskusnih živalih metode peroralnega dajanja vključujejo direktno peroralno (mešanje zdravil v vodi ali krmi za prostovoljni vnos) in gavažo (uporaba igle za dajanje zdravilne raztopine ali suspenzije neposredno v želodec). Neposredno peroralno dajanje je preprosto, vendar manj natančno zaradi individualnih variacij vnosa, zaradi česar se redkeje uporablja. Gavaža je natančna, omogoča nadzor odmerka in bolje simulira klinično peroralno dajanje, zaradi česar je splošno sprejeta tehnika, ki bi jo morali obvladati raziskovalci.
• Podjezična administracija: Čeprav ima ustna sluznica omejeno absorpcijsko površino, je pomembna za nekatera zdravila, kot je nitroglicerin, ki se hitro absorbira sublingvalno za hitre terapevtske učinke.
• Rektalno dajanje: Rektalno dajanje, ki se uporablja, ko bolniki bruhajo ali so nezavestni, omogoča, da približno 50 % zdravila obide jetra, s čimer se izogne-presnovi prvega prehoda. Pogosta je tudi pri pediatričnih zdravilih. Vendar pa je rektalna absorpcija pogosto nepravilna in nepopolna, kar omejuje njegovo uporabo.

2. Injiciranje: To vključuje intravenske, intramuskularne in subkutane injekcije.

• Intravenska injekcija: Neposredno vbrizgavanje zdravila v krvni obtok doseže hitre in natančne terapevtske ravni, neprimerljive z drugimi metodami. Vendar pa lahko hitra uvedba visokih koncentracij poveča tveganje neželenih učinkov, zato je potrebna previdna uporaba topila.
• Intramuskularna injekcija: Zdravila,-topna v vodi, se hitro absorbirajo, primerna za raztopine-na osnovi olja in nekatere dražilne snovi.
• Subkutana injekcija: Primerno za ne{0}}dražilna zdravila, saj lahko povzroči hude bolečine in nekrozo tkiva, če drugače. Subkutana absorpcija je običajno počasna in dosledna, kar zagotavlja dolgotrajne učinke.

3. Respiratorna uporaba: Vdihavanje plinov ali hlapnih zdravil omogoča absorpcijo skozi pljučni epitelij in sluznico dihal, zaradi velike površine hitro prehajajo v krvni obtok. Raztopine je mogoče razpršiti za neposredno zdravljenje pljuč. Glavne pomanjkljivosti so težave in zapletenost nadzora odmerjanja.

4. Transdermalno dajanje: Malo zdravil lahko hitro prodre skozi nepoškodovano kožo, vendar je absorpcija skozi kožo na splošno sorazmerna s pokrito površino in topnostjo zdravila v lipidih. Povrhnjica deluje kot lipidna pregrada, vendar veliko topljencev prosto prehaja skozi dermis. Poškodovana koža občutno poveča stopnjo absorpcije.

Na splošno je peroralna uporaba najbolj ekonomična in pogosto uporabljena metoda. Načelo je, da dajemo prednost peroralnemu dajanju, kadar je to izvedljivo, intramuskularnemu, če je potrebno, in intravenskim injekcijam previdno, zlasti pri injekcijah tradicionalne medicine. V predkliničnih študijah sta primarna peroralna in intravenska pot. Spodnja tabela navaja običajne načine dajanja in njihove okrajšave, pri čemer sta najpogosteje uporabljeni PO (oralno) in IV (intravensko).

2. Obseg uporabe

Razlike v kapaciteti želodca med preskusnimi vrstami omejujejo največji volumen peroralnega odmerka. Prekomerne količine lahko povzročijo bolečino, razburjenje, fiziološke spremembe (kot so neravnovesja elektrolitov, zvišan krvni tlak in hitrost dihanja) in nenormalno absorpcijo. Spodnja tabela podaja smernice za količino za različne vrste in načine dajanja. Pri peroralnem dajanju tako miši kot podgane prenašajo do 10 ml/kg, medtem ko psi in opice prenašajo do 5 ml/kg. Na splošno imajo večje živali nižjo toleranco za količine dajanja in pomožne snovi. Razvoj formulacije mora uravnotežiti koncentracijo in volumen. Na primer, če je vsebnost pomožne snovi visoka, bo morda potrebno zmanjšanje volumna ob ohranjanju odmerka. Običajno so odmerki izraženi v mg/kg, kar kaže na aplicirano količino glede na telesno maso. Na primer, odmerek 100 mg/kg pri podganah z volumnom 10 ml/kg zahteva koncentracijo raztopine 10 mg/ml.