Ne-alkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD)zajema različne patološke manifestacije, vključno z odlaganjem lipidov, steatozo in napredujočimi nenormalnostmi krvnega sladkorja/lipidov. Ko bolezen napreduje, pride do baloniranja hepatocitov, infiltracije vnetnih celic in fibroze. Medtem ko bi morali živalski modeli idealno odražati klinično patologijo za učinkovita klinična preskušanja, ostaja popolno odražanje kompleksne patogeneze in manifestacij ne-alkoholnega steatohepatitisa (NASH) izziv. Zato je izbira ustreznih patoloških modelov, ki so usklajeni s kliničnimi vidiki, kot so ciljne populacije in indikacije, ključna za ocenjevanje učinkov zdravil v različnih stopnjah patologije NASH.
1. Dietni modeli
Živalski modeli, povzročeni z dietami, bi morali idealno spominjati na človeške prehranjevalne vzorce. Vendar inherentne razlike v naravni prehrani dajejo različne patološke modele v primerjavi s človekom. Tako so različni prehranski modeli, kot so dieta z veliko-maščobami (HFD), zahodnjaška dieta (WD) in dieta z veliko-maščobami (MCD) s pomanjkanjem metionina in holina, zasnovani tako, da posnemajo tipično patologijo NASH. Ti modeli ponujajo različne patološke mehanizme in manifestacije; modeli MCD na primer hitro inducirajo kopičenje lipidov v jetrih in napredujejo do vnetja in fibroze zaradi pomanjkanja ključnih hranil. Bistvena je izbira ustreznih modelov za farmakološko vrednotenje na podlagi mehanizmov zdravil.
2. Kemična indukcija poškodbe jeter ali fibroze
Kemični agensi, kot sta ogljikov tetraklorid (CCl4) in tioacetamid, povzročijo poškodbo jeter prek različnih mehanizmov, ki prikazujejo spremembe v patologiji tkiva, podobne napredovanju NASH. Vendar pa modeli, ki temeljijo na mehanizmih poškodb jetrnih celic, ki niso povezani z napredovanjem NAFLD, ne morejo služiti kot primarni farmakološki indikatorji za zdravljenje NASH.
3.Ve-faktorski modeli
Enofaktorski-modeli morda ne bodo v celoti simulirali kliničnih manifestacij in vključujejo dolge cikle modeliranja, kar otežuje časovno razporeditev posega z zdravili. Kombinacija več dejavnikov, kot so prehrana z veliko-maščobami, kemična poškodba jeter in poškodba otočkov trebušne slinavke, nudi celovit pristop, ki predstavlja tipične manifestacije NASH in ocenjuje učinke zdravil na različne poti. Vendar preprosto dodajanje dejavnikov tveganja morda ne bo odražalo intrinzičnega razmerja med presnovo NASH in interakcijo fibroze, do odstopanj pri vrednotenju.
Cilji zdravljenja
NASH je posledica različnih dejavnikov tveganja, vključno z insulinsko rezistenco, oksidativnim stresom in vnetjem, do odlaganja kolagenskih vlaken med popravilom. Intervencijske strategije se osredotočajo na uravnavanje metabolizma glukoze in lipidov, protiv-vnetno delovanje, zaščito celic in ukrepe proti-fibrozi.
Trenutni raziskovalni fokus in obeti
Kljub številnim možnim zdravilom, ki so v kliničnem razvoju za NASH, naraščajoča populacija bolnikov in znatne klinične potrebe poudarjajo dolgo pot pred nami. Napredek pri razumevanju patogeneze NASH in presnovnih poti je spodbudil raziskovanje kombiniranih terapij in optimiziranih strategij razvoja zdravil. Vendar v fazah kliničnega preskušanja ostajajo negotovosti, kar zahteva-poglobljene raziskave mehanizmov patogeneze, optimizacijo kombiniranih terapij, razvoj biomarkerjev za vrednotenje učinkovitosti in izboljšanje načrtov kliničnih preskušanj za pospešitev razvoja učinkovitih zdravljenj NASH.
Zaključek
Ne-neklinične farmakološke študije igrajo ključno vlogo pri ocenjevanju učinkovitosti, varnosti in mehanizma delovanja terapevtskih zdravil za NASH. Izbira modela, kazalniki opazovanja in analiza rezultatov preskušanja so ključni za zagotavljanje znanstvenih dokazov v podporo protokolom kliničnega preskušanja. V prihodnosti bodo z nenehnim razvojem novih tehnologij, kot sta multi-omika in umetna inteligenca, ne-klinične študije dodatno optimizirale strategije razvoja zdravil in spodbujale razvoj natančne medicine za NASH.
