Presnova sečne kisline pri ljudeh proti opicam: translacijske posledice za razvoj zdravil

Ljudje in opice: skupni genom, različni metabolizemKaj biologija sečne kisline razkriva o razvoju translacijskih zdravil

Študija na rezus makakih je pokazala, da so izhodiščne ravni sečne kisline v serumu pri tehne{0}}človeški primati (NHP)so približno ena-desetina tistih, opaženih pri ljudeh. Za to na videz majhno številčno razliko se skriva odločilen evolucijski dogodek-, ki še danes oblikuje uspeh in neuspeh razvoja presnovnih zdravil.

V predkliničnih raziskavah znanstveniki pogosto naletijo na zmeden izid: spojine, ki v študijah na opicah izkazujejo močno učinkovitost pri zniževanju-uratov, v kliničnih preskušanjih pri ljudeh pogosto pokažejo omejeno ali nič. Ta prevodna vrzel ni naključna. Namesto tega odraža temeljno presnovno razhajanje med ljudmi in njihovimi najbližjimi sorodniki primatov.

Razumevanje te razlike je ključnega pomena za racionalno izbiro modela, načrt študije in interpretacijo podatkov pri presnovnem in ledvičnem razvoju zdravil.

Pri večini sesalcev sečna kislina ni končni produkt presnove purina. Funkcionalna uricaza (urat oksidaza) pretvori sečno kislino v alantoin, zelo topno spojino, ki se zlahka izloči z urinom.

Primerjalne genomske in filogenetske analize kažejo, da ta pot ostaja nedotaknjena pri veliki večini ne{0}}človeških primatov, vključno z opicami Rhesus in Cynomolgus. Nasprotno pa je hominoidna linija-vključno z ljudmi in velikimi opicami-doživela kritično izgubo aktivnosti urikaze.

Molekularni dokazi kažejo, da so v obdobju poznega eocena do zgodnjega oligocena (pred približno 20–30 milijoni let) progresivne mutacije zmanjšale katalitično učinkovitost urikaze. Ključna substitucija (F222S), identificirana pri hominoidih prednikov, je povzročila dramatičen upad encimske aktivnosti in končno popolno funkcionalno inaktivacijo.

Posledično je sečna kislina postala končni produkt presnove purina pri ljudeh-kar je redka lastnost pri sesalcih.

Te evolucijske spremembe se prevedejo v osupljive fiziološke razlike:

Ljudje

• Odrasli moški: ~2,4–7,4 mg/dL
• Odrasle samice: ~1,4–5,8 mg/dL

Rhesus opice: ~0,87 mg/dl

Glodalci (podgane): ~1,9–2,0 mg/dl

Psi: ~0,0–1,0 mg/dl

Tako imajo ljudje koncentracije sečne kisline v serumu, ki so običajno 3–10-krat višje kot pri večini laboratorijskih živali, vključno z NHP.

Pomembno je, da ta razlika ni samo kvantitativna-, temveč odraža bistveno drugačno presnovno končno točko.

Pri ljudeh postane mononatrijev urat prenasičen v sklepni tekočini, ko se sečna kislina v serumu preseže približno6,8 mg/dl pri 37 stopinjah, kar povečuje tveganje za odlaganje kristalov in protin.

Opice se redko približajo temu pragu iz dveh ključnih razlogov:

• Funkcionalna aktivnost urikaze, ki nenehno razgrajuje sečno kislino
• Omejena sposobnost vzdrževanja povišanih ravni urata, tudi pod eksperimentalnim izzivom

Na primer, Tang et al. (2021) so poročali, da je dajanje visokih{2}}odmerkov inozina pri opicah rezus povečalo sečno kislino v serumu na samo ~201 μmol/L, precej pod pragom protina pri človeku (~404 μmol/L).

Ta intrinzična odpornost poudarja veliko omejitev običajnih opičjih modelov za kronično hiperurikemijo in protin.

Prisotnost ali odsotnost urikaze ima globoke posledice za translacijsko farmakologijo.

Večina poskusnih živali-vključno z NHP-ohranja nizke izhodiščne ravni sečne kisline, zaradi česar je težko neposredno ekstrapolirati učinkovitost zmanjševanja-urata na ljudi. Medtem ko je akutno hiperurikemijo mogoče inducirati pri opicah z uporabo zaviralcev urikaze ali prekurzorjev purina, ti modeli običajno:

• Predstavljatikratkotrajna, reverzibilna stanja
• Ne uspe povzetikronično kopičenje urata
• Ne razmnožujte v celotičloveško ledvično ravnanje z uratom

Kljub temu pa NHP ostajajo dragoceni v tem prostoru, če se ustrezno uporabljajo.

Pri Prisys Biotech se opice Cynomolgus uporabljajo predvsem vraziskave presnovnih in kardiometabolnih bolezni, vključno z modeli debelosti, dislipidemije, inzulinske rezistence in bolezni zamaščenih jeter.

Čeprav se njihov metabolizem sečne kisline razlikuje od presnove pri ljudeh, imajo opice Cynomolgus različne prednosti:

• Visoka prevodna relevantnost vpresnova zdravil infarmakokinetika (PK)
• Primerljivoledvična fiziologija in vzorci izražanja prenašalcev
• Robustne platforme za ocenjevanjesistemski presnovni učinki, ciljna angažiranost in ne{0}}strupenost za cilj

Pri proučevanju spojin, ki posredno vplivajo na ravni sečne kisline-, kot so sredstva, ki ciljajo na presnovo fruktoze, ravnanje z lipidi ali ledvične prenašalce-, ti modeli zagotavljajo kritične mehanične vpoglede, tudi če se absolutne ravni urata razlikujejo.

Poleg aktivnosti urikaze se ljudje in opice bistveno razlikujejo pri ravnanju z ledvičnim uratom.

Pri ljudeh približno90 % filtriranega urata se ponovno absorbirapreko ledvičnih prenašalcev (npr. URAT1, GLUT9), kar spodbuja sistemsko zadrževanje.

Pri opicah je skupna obremenitev z urati manjša zaradi razgradnje-posredovane z urikazo, zato se dinamika reabsorpcije razlikuje.

Posledično lahko zdravila, ki ciljajo na ledvične prenašalce urata, pokažejo-vrstno specifično farmakodinamiko in razmerja med izpostavljenostjo in odzivom.

To poudarja pomen integracijepodatki o transporterju in vitro, primerjalni PK, inrazlaga-na podlagi mehanizmapri uporabi modelov NHP.

Predlaganih je bilo več hipotez:

• Teorija antioksidativne kompenzacije: Sečna kislina je morda delno nadomestila vitamin C po izgubi endogene sinteze vitamina C. Vendar se časovnice teh dogodkov ne ujemajo popolnoma.
• Hipoteza o "varčnem genu".(trenutno bolje podprto): povišana sečna kislina izboljša lipogenezo,-ki jo poganja fruktoza, in spodbuja učinkovito shranjevanje energije.

Eksperimentalni podatki kažejo, da povečana sečna kislina olajša hitro pretvorbo prehranske fruktoze v trigliceride, pri čemer se skoraj polovica zaužitih kalorij shrani kot maščoba-kar je prednost v okoljih s pomanjkanjem hrane-, s katerimi so se srečevali prvi primati.

Pri sodobnem človeku je povišana sečna kislina dvorezen meč:

• Tveganja: protin, nefrolitiaza, kardiometabolična bolezen
• Potencialne koristi: antioksidativna sposobnost, možni nevroprotektivni učinki

Klinična opazovanja povezujejo nižje ravni sečne kisline z določenimi nevrodegenerativnimi stanji, kar kaže na zapleteno vlogo,-odvisno od konteksta.

Razumevanje tega ravnovesja je bistvenega pomena-ne samo za-terapije za zniževanje urata, ampak tudi za širši razvoj zdravil za presnovo in CNS.

Razlika v metabolizmu sečne kisline med ljudmi in opicami je jasen opomin, da genetska bližina ne zagotavlja presnovne enakovrednosti.

Za razvijalce zdravil ključna lekcija ni, da opustijo živalske modele,-ampak dauporabljajte jih z natančnostjo, preglednostjo in mehaničnim zavedanjem.

Pri ocenjevanju predklinične učinkovitosti je treba vedno zastaviti eno kritično vprašanje:

Katera vrsta je bila uporabljena-in katero presnovno pot v resnici predstavlja?

Odgovor lahko na koncu določi, ali se lahko obetavna spojina prevede v pomembno korist za ljudi.