Kdaj uvesti študije NHP pri razvoju avtoimunskih zdravil

Razvijanje novih terapij za avtoimunske bolezni je znanstveno zahtevno in finančno intenzivno. Za biološka zdravila, kot so monoklonska protitelesa, bispecifična protitelesa, fuzijski proteini in druge nove imuno{1}}modulacijske molekule, študije na primatih, ki niso-človeški, pogosto predstavljajo eno najpomembnejših in najdražjih komponent predkliničnega razvoja.

Ključno vprašanje ni samo, ali so študije NHP potrebne, ampak kdaj jih je treba uvesti, da bi povečali prevodno vrednost in se izognili nepotrebnim stroškom. Za razvijalce avtoimunskih zdravil je stroškovno{1}}najučinkovitejša strategija običajno začetek načrtovanja študije NHP, ko je kandidatna molekula dokazala verodostojen mehanizem delovanja, in vitro aktivnost, možnost razvoja in predhodni dokaz-o-podpori koncepta -, vendar preden so zaključene večje študije, ki omogočajo IND-.

Z drugimi besedami, študij NHP ne bi smeli uporabljati kot zgodnje raziskovalno presejalno orodje, niti jih ne bi smeli odložiti, dokler se ne izgubi vsa strateška prožnost. Njihova največja vrednost je, ko so zasnovani tako, da odgovarjajo na specifična prevodna vprašanja, ki neposredno podpirajo-klinično odločanje.

Za veliko-terapevtikov z velikimi molekulami pri avtoimunskih boleznih pomembnost študij NHP izhaja iz enega temeljnega vprašanja: farmakološkega pomena.

Številna inovativna biološka zdravila so zasnovana proti člove-specifičnim ali člove-preferenčnim imunskim tarčam. Teh tarč pri glodavcih morda ni, so strukturno drugačne, izražene na različnih ravneh ali pa ne morejo vezati preiskovanega zdravila s pomembno afiniteto. Kot rezultat, kandidatna molekula, ki se dobro obnese in vitro, morda ne bo uspela ustvariti razložljive farmakološke aktivnosti v običajnih modelih miši ali podgan.

Opice Cynomolgus in opice rezus so pogosto bližje ljudem v ciljnem zaporedju, izražanju receptorjev, sestavi imunskih-celic in delovanju-imunskega sistema. Zaradi tega so še posebej dragoceni za ocenjevanje bioloških zdravil z mehanizmi-specifičnimi vrstami.

V programih za avtoimunske in alergijske bolezni se študije NHP običajno uporabljajo za podporo:

• Farmakokinetična ocena
• Farmakodinamična ocena
• Analiza zasedenosti receptorjev
• Ocena varnosti in prenašanja
• Izbira odmerka in klinična utemeljitev-začetnega odmerka
• Razvoj translacijskih biomarkerjev

Za biološka zdravila z jasno specifičnostjo vrste so lahko NHP med najpomembnejšimi sistemi in vivo, ki so na voljo. Vendar pa je njihova vrednost močno odvisna od tega, ali je študija uvedena na pravi stopnji in zasnovana na pravih vprašanjih.

Ni nujno.

Študije NHP so drage, zahtevajo-potrebe virov in omejene z etičnimi in praktičnimi omejitvami. Njihova uvedba prezgodaj, preden je kandidatna molekula dovolj okarakterizirana, lahko povzroči zapravljen proračun, nedokončne podatke ali potrebo po ponovitvi študij po molekularni optimizaciji.

Hkrati lahko predolgo čakanje povzroči tudi tveganje. Če med-vrstno aktivnostjo, farmakokinetiko/farmakodinamiko, zasedenost receptorjev ali imunsko modulacijo razumemo šele pozno v razvoju, lahko program med pripravo IND ali izbiro kliničnega odmerka naleti na zastoje, ki se jim je mogoče izogniti.

Praktičen in stroškovno{0}}učinkovit pristop je, da začnete oblikovati strategijo NHP vzporedno z naslednjimi dejavnostmi:

• Mehanizem--preverjanja dejanj
• In vitro učinkovitost in funkcionalni testi
• Preverjanje in optimizacija kandidatnih molekul
• Ocena razvitosti
• Glodalci ali alternativni{0}}dokaz-model-konceptnih študij
• Med-vrednotenje ciljne-zavezujoče med vrstami

Na tej stopnji ima razvojna skupina običajno dovolj informacij, da ugotovi, ali so NHP farmakološko pomembni, na katera vprašanja morajo odgovoriti študije in koliko naložb je upravičeno.

Za bispecifična protitelesa, dolgo{0}}delujoča protitelesa, sredstva, ki izčrpavajo-celice-, agonistična protitelesa in molekule s kompleksnimi imunskimi mehanizmi so lahko omejene študije učinkovitosti, ki temeljijo na-modelih NHP, še posebej dragocene, preden je dokončan celoten paket za omogočanje IND-.

Optimalni čas bi morali vedno določiti mehanizem molekule, navzkrižna-reaktivnost vrst, programsko tveganje, proračun, regulativna strategija in načrt kliničnega razvoja.

Preden se preiskovano zdravilo da NHP, je treba dokončati več kritičnih korakov za-zmanjšanje tveganja. Ti koraki pomagajo zagotoviti, da so dobljeni podatki interpretabilni, prevodno smiselni in primerni za podporo poznejšim regulativnim odločitvam.

Prvo vprašanje je, ali je izbrana vrsta NHP resnično pomembna za preiskovano zdravilo.

Razvojna skupina mora potrditi, da se kandidatna molekula veže na tarčo tako pri ljudeh kot pri izbrani vrsti NHP s primerljivo ali znanstveno razložljivo aktivnostjo.

Ti-dokazi med vrstami so bistveni. Brez tega bo morda težko interpretirati rezultate farmakokinetike/farmakodinamike, podatke o zasedenosti receptorjev in varnostna opažanja.

Dobro-podprta študija NHP se začne z jasnim odgovorom na vprašanje: ali živalska vrsta izraža tarčo, ki jo lahko zdravilo farmakološko smiselno zadene?

Vsaka inovativna avtoimunska tarča nima modela zrele živalske bolezni. To še posebej velja za nove imunske poti, človeške-tarče ali mehanizme, ki so odvisni od kompleksnih imunskih-celičnih interakcij.

Regulatorji na splošno ne pričakujejo, da se bo vsak program zanašal na isto vrsto modela bolezni. Bolj pomembno je, ali celoten paket dokazov podpira predlagani mehanizem in zagotavlja znanstveno razumen most do testiranja na ljudeh.

Močan mehanični paket dokazov zmanjša tveganje, da študija NHP postane drag poskus z dvoumnimi zaključki.

Na stopnji Pre-IND cilj raziskav NHP ni zgolj povečati število živali ali zbrati več končnih točk. Cilj je ustvariti podatke,-ki omogočajo odločanje za vsako žival, hkrati pa zmanjšati nepotrebno ponavljanje.

Najbolj dragocene študije NHP so običajno integrirane, translacijske in jih poganja-mehanizam.

Integrirana študija NHP lahko zbere več plasti informacij v istem eksperimentalnem okviru, vključno z:

• PK profil
• Odziv PD
• Zasedenost receptorjev
• Pro-odziv protiteles proti zdravilu
• Predhodna varnostna opažanja
• Spremembe translacijskih biomarkerjev

Ta pristop pomaga zmanjšati podvojene študije in izboljša učinkovitost predkliničnega razvoja. Raziskovalcem omogoča tudi povezovanje izpostavljenosti, ciljanja, biološkega odziva in varnostnih opazovanj v enem naboru podatkov.

Za avtoimunska biološka zdravila je ta celostni pristop pogosto bolj dragocen kot izvajanje izoliranih študij, ki odgovarjajo le na eno vprašanje naenkrat.

Zasnova stopnjevanja odmerka-lahko pomaga opredeliti razmerje med odmerkom, izpostavljenostjo, ciljno aktivnostjo in farmakodinamičnim odzivom.

Ključne ugotovitve lahko vključujejo:

• Spremembe sistemske izpostavljenosti
• Zasedenost receptorjev pri različnih odmerkih
• Moč in trajanje odziva PD
• Citokinske spremembe
• Modulacija imunske-celične podskupine
• Signali varnosti in prenašanja
• Dokazi o učinkih nasičenosti ali platoja

Ti podatki lahko podpirajo-oceno na podlagi MABEL, izbiro kliničnega začetnega-odmerka in-načrtovanje stopnjevanja odmerka za prve-v-študijah na ljudeh.

Pri bioloških -imunsko moduliranih bioloških zdravilih je razumevanje razmerja-odziv na izpostavljenost pogosto pomembnejše od določanja enega samega "učinkovitega odmerka" pri živalih.

Pri razvoju avtoimunskih zdravil sam fenotip bolezni morda ne bo najbolj uporaben prevodni most. Biomarkerji, ki odražajo ciljno angažiranost in imunsko modulacijo, so pogosto bolj informativni.

Odvisno od mehanizma lahko študije NHP vključujejo:

• Zasedenost receptorjev
• Ciljni izraz
• spremembe citokinov, kot je IL-6 ali TNF-
• Spremembe podnabora T-celic, B-celic in NK-celic
• Označevalci imunske aktivacije ali supresije
• Histopatologija tkiva
• Označevalci-vnetja, pomembni za bolezen

Te končne točke lahko pomagajo povezati predklinično farmakologijo s kliničnimi hipotezami. Zagotavljajo tudi močnejšo podlago za izbiro odmerka, stratifikacijo bolnikov in zgodnje klinično načrtovanje biomarkerjev.

Za vloge IND se regulativne agencije na splošno osredotočajo na to, ali so splošni znanstveni dokazi popolni, skladni in pomembni za oceno tveganja za ljudi.

Za številne avtoimunske biološke programe lahko praktični razvojni paket vključuje:

• Podatki o učinkovitosti pri glodalcih ali nadomestni{0}}model
• Študije farmakokinetike/farmakodinamike NHP
• NHP{0}}model bolezniali mehanične farmakološke študije, kjer je primerno
• Toksikološke študije NHP
• Med-podatki o medvrstni vezavi in ​​funkcionalni dejavnosti
• Translacijski biomarkerski dokazi

Natančno pakiranje mora biti prilagojeno molekuli in njenemu mehanizmu. Modeli bolezni NHP so lahko zelo dragoceni za nekatere programe avtoimunskih in alergijskih bolezni, vendar je treba njihovo ustreznost utemeljiti od primera do primera. Vsi modeli NHP v celoti ne reproducirajo biologije človeške bolezni, zato je ključno dokazati, zakaj je izbrani model znanstveno ustrezen.

Regulativni pregled se običajno osredotoča na štiri glavna vprašanja.

Pregledovalci bodo ocenili, ali lahko preiskovano zdravilo veže in modulira tarčo pri izbrani živalski vrsti.

Ključna vprašanja vključujejo:

• Ali zdravilo veže tarčo v vrsti NHP?
• Ali je vezava primerljiva s človeško vezavo ali razlagana proti njej?
• Ali zdravilo sproži pričakovano biološko funkcijo v celicah ali tkivih NHP?
• Ali je vrsta NHP farmakološko pomembna za varnost in razlago farmakokinetike/farmakodinamike?

Brez te podlage imajo lahko podatki NHP omejeno regulativno vrednost.

Močan paket farmakokinetike/farmakodinamike bi moral razložiti, kako se izpostavljenost prevede v tarčo in biološki odziv.

Recenzenti lahko upoštevajo:

• Ali je izpostavljenost zadostna
• Ali zasedenost receptorjev doseže želeno raven
• Ali se biomarkerji PD spreminjajo po pričakovanjih
• Ali se trajanje odziva ujema s profilom PK
• Ali so imunski učinki odvisni-od odmerka ali izpostavljenosti-

Jasno razmerje med farmakokinetiko in farmakodinamiko krepi zaupanje v izbiro odmerka in klinični prevod.

Za prve-v-študijah na ljudeh se utemeljitev začetnega-odmerka ne sme zanašati na en sam parameter.

Robustna ocena lahko vključuje:

• NOAEL
• MABEL
• PK/PD razmerje
• Zasedenost receptorjev
• Varnostna opažanja
• In vitro moč
• Tveganje imunske aktivacije
• Klinični kontekst in populacija bolnikov

Za avtoimunska biološka zdravila, zlasti tista z močno imuno{0}}modulatorno aktivnostjo, so lahko MABEL in podatki o zasedenosti receptorjev še posebej pomembni poleg tradicionalnih toksikološki-pristopov.

V kompleksnih bioloških programih so nepričakovane ugotovitve pogoste. Pomembno je, ali jih lahko sponzor pojasni z zadostnimi podpornimi dokazi.

Primeri vključujejo:

• Močna aktivnost in vitro, vendar šibek odziv in vivo
• Izguba učinka PD sčasoma
• Hiter razvoj proti-teles proti zdravilu
• Nepričakovano zmanjšanje izpostavljenosti
• Spremembe citokinov, ki niso povezane s tarčnim mehanizmom
• Neskladje med zasedenostjo receptorjev in spodnjim odzivom PD

Dobro-zasnovan program NHP mora predvideti ta tveganja in vključevati prave teste za njihovo razlago.

Vrednost študij NHP ne izhaja iz uporabe več živali ali zbiranja več podatkov. Izhaja iz postavljanja pravih vprašanj ob pravem času.

Za avtoimunska biološka zdravila jenajbolj stroškovno{0}}učinkovita strategija NHPje opraviti zadostno validacijo mehanizma in oceno tveganja pred vstopom v fazo NHP, nato pa uporabiti integrirane zasnove študije farmakokinetike/farmakodinamike za izgradnjo translacijske verige dokazov.

Študija NHP visoke{0}}vrednosti bi morala pomagati odgovoriti na kritična razvojna vprašanja:

• Ali je izbrana vrsta farmakološko pomembna?
• Ali zdravilo deluje na predvideno tarčo in vivo?
• Ali obstaja merljiv in interpretabilen odziv na PD?
• Kakšna izpostavljenost je potrebna za dosego smiselne ciljne angažiranosti?
• Kateri biomarkerji lahko premostijo predklinični in klinični razvoj?
• Kateri varnostni signali bi morali najprej voditi-pri-izbiri odmerka za ljudi?

Navsezadnje namen raziskav NHP ni ustvariti več podatkov. To je ustvariti prave podatke -, ki podpirajo samozavestne, znanstveno upravičljive klinične odločitve.

Kontaktirajte Prisys Biotech