29. oktober obeležujemo svetovni dan možganske kapi, vsakoletno priložnost za ozaveščanje o možganski kapi in potrebi po učinkovitejših strategijah preprečevanja in zdravljenja.
Možganska kap je glavni vzrok smrti-in dolgotrajne invalidnosti po vsem svetu. Na splošno jo delimo na ishemično in hemoragično možgansko kap, pri čemer največ primerov predstavlja ishemična možganska kap. Ishemična možganska kap se pojavi, ko je možganski pretok krvi prekinjen, kar povzroči kaskado celičnih in molekularnih dogodkov, ki lahko povzročijo poškodbo nevronov in možganskega tkiva.
Patofiziologija in zdravljenje ishemične možganske kapi
Ishemična možganska kap sproži kompleksen niz patoloških odzivov znotraj nevrovaskularne enote (NVU), vključno z ekscitotoksičnostjo, oksidativnim in nitrozativnim stresom, vnetjem in smrtjo nevronskih celic. NVU obsega nevrone, glialne celice, vaskularne celice, kot so endotelne celice, periciti in gladkomišične celice, kot tudi okoliški zunajcelični matriks in bazalno membrano. Te komponente medsebojno delujejo, da uravnavajo možganski krvni pretok, izmenjavo hranil, čiščenje presnovnih odpadkov in vzdrževanje homeostaze možganov.
Po cerebralni ishemiji se obseg poškodbe razlikuje glede na prizadeto tkivo. Ishemično jedro vsebuje resno poškodovano tkivo z omejenim potencialom za okrevanje, medtem ko lahko okoliška območja ostanejo funkcionalno okvarjena, vendar še nekaj časa sposobna preživeti. Ta potencialno rešljiva regija se običajno imenuje ishemična penumbra. Ohranitev ali obnovitev penumbre je torej glavni cilj zdravljenja akutne ishemične možganske kapi.
Trenutne strategije zdravljenja se osredotočajo predvsem na ponovno vzpostavitev možganskega krvnega pretoka z reperfuzijo. Odvisno od bolnika in kliničnih okoliščin lahko ti pristopi vključujejo intravensko trombolizo in endovaskularno trombektomijo. Pomembno je tudi podporno uravnavanje krvnega tlaka, glukoze v krvi, telesne temperature in drugih fizioloških parametrov.
Vzporedno ostaja nevroprotekcija aktivno področje raziskav. Namen nevroprotektivnih strategij je zmanjšati celične poškodbe z modulacijo poti, vključenih v ishemično kaskado, in potencialno izboljšati funkcionalno okrevanje.
Farmakološki pristopi
Rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (rtPA) je uveljavljena trombolitična terapija za primerne bolnike z akutno ishemično možgansko kapjo. Spodbuja pretvorbo plazminogena v plazmin, kar olajša razgradnjo fibrina in raztapljanje tromba.
Za zmanjšanje ishemične poškodbe in izboljšanje nevroloških rezultatov so bili raziskani drugi farmakološki pristopi. Edaravone ima na primer antioksidativne lastnosti in lastnosti lovljenja prostih-radikalov-in se v nekaterih državah uporablja pri zdravljenju ishemične možganske kapi. Dl-3-n-butilftalid (NBP) je bil raziskan tudi kot večtarčno nevroprotektivno sredstvo in je odobren za zdravljenje ishemične možganske kapi na Kitajskem.
Razvoj novih terapij možganske kapi ostaja izziv, zlasti zato, ker obetavne ugotovitve iz predkliničnih modelov niso vedno prevedene v klinično učinkovitost.
Izzivi pri živalskih modelih ishemične kapi
Živalski modeli so pomembna sestavina predkliničnih raziskav možganske kapi, ki raziskovalcem omogočajo preučevanje mehanizmov bolezni in ovrednotenje možnih terapij. Vendar je prevod iz eksperimentalnih modelov v klinično možgansko kap še vedno težaven.
Eden od dejavnikov, ki prispeva k temu, je, da konvencionalni modeli-živali morda ne bodo v celoti reproducirali anatomske, vaskularne, presnovne in vedenjske zapletenosti človeške možganske kapi. Poleg tega lahko razlike v eksperimentalni zasnovi in končnih točkah učinkovitosti otežijo neposredno primerjavo predkliničnih ugotovitev s kliničnimi izidi.
Velike živali, zlasti primati razen človeka (NHP), lahko zagotovijo dopolnilne informacije zaradi podobnosti s človekom v anatomiji možganov, cerebrovaskularni organizaciji, metabolizmu možganov in nevroloških funkcijah višjega-reda. Njihove senzorične, motorične in vedenjske sposobnosti omogočajo tudi oceno nevroloških izpadov in funkcionalno okrevanje z uporabo končnih točk, ki so tesneje povezane s klinično oceno.
Zaradi teh značilnosti so NHP dragocen model za izbrana raziskovalna vprašanja o možganski kapi, zlasti kadar je anatomsko in funkcionalno prevajanje pomembno.
Model ishemične kapi Prisys NHP
Prisys Biotechnologies je ustanovilmakakov model ishemične možganske kapitemelji na okluziji srednje možganske arterije (MCAO). Model je zasnovan za reprodukcijo ključnih značilnosti cerebralne ishemije in omogoča oceno patoloških poškodb in funkcionalnih rezultatov.
Model lahko vključuje slikovne in laboratorijske ocene za karakterizacijo ishemije in reperfuzije ter nevrološke in vedenjske ocene. Te ocene se lahko uporabljajo za spremljanje sprememb v možganski perfuziji, možganski poškodbi in nevrološki funkciji skozi čas.
S kombinacijo modela NHP s kvantitativnim slikanjem in funkcionalnimi ocenami model zagotavlja platformo za ocenjevanje možnih terapij možganske kapi in preiskovanje odnosov med cerebralno ishemijo, poškodbo tkiva in nevrološkim okrevanjem.
Integracija slikovnih in funkcionalnih končnih točk
Pomemben dejavnik pri predkliničnih raziskavah možganske kapi je, kako ovrednotiti terapevtske učinke na način, ki je pomemben za klinične rezultate. Slikanje lahko zagotovi kvantitativne informacije o cerebralni perfuziji, razvoju lezij in strukturnih spremembah, medtem ko nevrološke in vedenjske ocene zagotavljajo dopolnilne informacije o funkcionalnih posledicah.
Vključevanje teh končnih točk v longitudinalne študije NHP lahko pomaga opredeliti razmerje med cerebralnim pretokom krvi, poškodbo tkiva, nevrološkimi izpadi in okrevanjem. Ta pristop lahko zagotovi tudi bolj celovito oceno terapevtske učinkovitosti kot zanašanje na eno samo končno točko.
Zaključek
Ishemična možganska kap je kompleksna bolezen, ki vključuje interakcije med možganskim krvnim pretokom, vaskularno biologijo, nevronsko poškodbo, vnetjem in sistemskimi dejavniki. Kompleksnost človeške možganske kapi predstavlja velik izziv za predklinični razvoj zdravil in klinični prevod.
Ustrezni živalski modeli so zato pomemben del raziskav možganske kapi. Modeli majhnih-živali so še vedno bistveni za mehanistične študije in študije-faze, medtem ko lahko modeli NHP zagotovijo dopolnilne informacije, ko so še posebej pomembni cerebrovaskularna anatomija, nevrološke funkcije, slikovne značilnosti in vedenjske končne točke,-kot so človeška.
Prisys Biotechnologies'Model NHP MCAOzdružuje modeliranje ishemične možganske kapi s slikanjem, laboratorijsko oceno in nevrološko oceno. Z integracijo teh pristopov lahko raziskave NHP zagotovijo dodatne translacijske dokaze za oceno novih terapij možganske kapi in pomagajo premostiti vrzel med eksperimentalnimi študijami učinkovitosti in kliničnim razvojem.
