Izvajanje predkliničnih ocen varnosti za ADC zahteva spoštovanje standardov dobre laboratorijske prakse (GLP), razen nekaterih raziskovalnih študij v zgodnjih razvojnih fazah, ki se lahko po potrebi izvajajo v pogojih, ki niso-GLP, z jasno navedenimi vplivi na kakovost podatkov.
Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.je specializiran za predklinično in translacijsko vrednotenje novih tehnologij zdravil, s poudarkom namodeli bolezni razen{0}}človeških primatov (NHP).in lastniške tehnike, usklajene z mednarodnimi farmacevtskimi standardi. Prisys Biotech, ki služi globalnim farmacevtskim podjetjem, biofarmacevtskim podjetjem, raziskovalnim inštitutom, ponudnikom klinične tehnologije ter organizacijam za raziskave in razvoj, ponuja robustne rešitve za klinično uporabo in translacijski napredek novih terapij. Podjetje uporablja edinstveno platformo, namenjeno modelom NHP za glavne bolezni pri ljudeh, s ciljem premostiti raziskave zdravil v zgodnji-fazi s kliničnimi aplikacijami v industrijskem obsegu.
1. Analiza testne formulacije ADC
Testni vzorci ADC morajo ustrezno predstavljati lastnosti kakovosti tistih, ki so namenjeni za klinična preskušanja. Izčrpna poročila o njihovih fizikalno-kemijskih lastnostih morajo vsebovati informacije o izvoru, številki serije, čistosti, koncentraciji in sestavi. ADC razmerje med -proti-protitelesi (DAR) pomembno vpliva na toksičnost; zato je treba stabilnost DAR preveriti v testnih raztopinah pred dajanjem in med rokovanjem. Koncentracije je treba izmeriti pred dajanjem in DAR ponovno oceniti, če razmere to dopuščajo.
2. Izbor živalskih vrst za varnostne študije ADC
Sestava ADC vključuje protitelo, povezovalec in citotoksično obremenitev, ki združuje lastnosti bioloških in kemičnih zdravil. Zato je izbira ustreznih živalskih modelov ključnega pomena, zlasti tistih z ustreznimi receptorji ali antigeni za vezavo ADC in farmakološko aktivnost. Če glodavci niso primerni, se lahko izbere ena vrsta primatov, ki niso-človeški. Za neznane toksičnosti majhnih-molekul se lahko izvedejo kratkoročne-študije na glodalcih, da se primerja toksičnost ADC pred in po konjugaciji protiteles.
V primerih, ko je ugotovljena samo ena ustrezna vrsta, so lahko študije ene-vrste upravičene. Če ne obstaja nobena ustrezna vrsta, se lahko uporabijo alternativne molekule ali živalski modeli (kot so transgene živali, ki izražajo človeške tarče), vendar je treba rezultate skrbno ovrednotiti glede napovednega pomena za ljudi.
3. Študije splošne toksičnosti
Standardne študije toksičnosti pri akutnih in ponavljajočih se{0}}odmerkih zagotavljajo osnovo za oceno varnosti ADC. Študije ADC na splošno vključujejo celotno molekulo, čeprav lahko ločene študije ocenijo posebne komponente glede na ciljno angažiranost. Če je majhna molekula odobrena ali ima dovolj varnostnih podatkov, izolirane študije morda ne bodo potrebne. Vendar pa lahko nove ali premalo{4}}raziskane majhne molekule zahtevajo samostojne študije toksičnosti, običajno pri glodavcih, za oceno toksičnosti pri največjih sprejemljivih odmerkih.
Zaradi dolge-razpolovne dobe protiteles ADC je mogoče obdobja opazovanja v študijah z enim-odmerkom podaljšati, da se zajamejo zapozneli odzivi toksičnosti. Običajno študije ponavljajočih-odmerkov ne presegajo treh mesecev.
4. Študije tkivne navzkrižne-reaktivnosti (TCR).
Študije TCR ponujajo vpogled v vezavo protiteles na ciljna in ne-ciljna tkiva, čeprav so nedavne smernice zmanjšale njihovo potrebo zaradi omejitev ne-klinične napovedne vrednosti. Regulativne zahteve se razlikujejo, vendar so študije TCR v človeških tkivih ali tkivih NHP priporočljive za ADC z na novo spremenjenimi profili porazdelitve, da se ocenijo morebitni ne-ciljni učinki.
5. Študije toksikokinetike (TK).
Ocene TK so integrirane s študijami toksičnosti, zagotavljajo podatke o izpostavljenosti ADC in podpirajo izbiro odmerka prvega-pri-človeku (FIH). Meritve TK, vključno s prostimi majhnimi molekulami in nedotaknjenimi nivoji ADC, ponujajo pogled na parametre PK in stabilnost in vivo. Kombinacija TK s študijami farmakokinetike je pogosto praktična pri modelih, ki niso glodalci.
6. Vrednotenje imunogenosti
Ker ADC vključujejo komponente protiteles, lahko sprožijo imunski odziv. Za oceno imunogenosti je priporočljiv več{1}}pristop k testiranju,-ki zajema presejanje, titriranje, nevtralizacijo in analizo podtipa-. Študije imunogenosti se običajno izvajajo skupaj s študijami toksičnosti pri ponavljajočih-odmerkih, zbiranje vzorcev v različnih intervalih za analizo tvorbe proti-zdravilnih protiteles (ADA).
7. Študije genotoksičnosti
Strukturne lastnosti ADC kažejo, da tveganje genetske toksičnosti v glavnem izhaja iz majhne molekule, zato standardno testiranje genotoksičnosti samih ADC morda ni potrebno. Če je majhna molekula nova ali ima negotove mehanizme, je treba izvesti celovite ocene genotoksičnosti, ki se osredotočajo na ustrezne komponente na podlagi stabilnosti, aktivnosti in poti razgradnje ADC.
8. Varnostna farmakologija
Za biološka zdravila proti- raku smernice ICH na splošno ne zahtevajo samostojnih varnostnih farmakoloških študij. Če je majhna molekula nov citotoksin, bo morda potrebno testiranje hERG za oceno potencialne kardiotoksičnosti.
Prisys Biotech stoji na čelu biofarmacevtskih inovacij in se zavzema za vzpostavitev industrijske platforme za razvoj modelov NHP za pomembne človeške bolezni. S spodbujanjem sodelovanja med mednarodnimi in domačimi sektorji ter projekti,-ki jih financira vlada, Prisys Biotech združuje znanstvene raziskave z industrijskim kapitalom za pospešitev kliničnih aplikacij biomedicine. Ta predanost napredku biofarmacevtskega prevajanja ustvarja nove priložnosti in tehnološko podporo za strateško rast industrije, kar poudarja vlogo Prisys Biotech kot ključnega akterja v globalnem ekosistemu znanosti o življenju.
