Zaradi zapletene in raznolike strukture ADC ter nizke koncentracije sproščenih zdravil z majhnimi{0}} molekulami v bioloških vzorcih,farmakokinetika (PK)vrednotenje predstavlja več izzivov. Ti izzivi so predvsem v farmakokinetičnih značilnostih, farmakokinetičnih-korelacijah farmakokinetike, ciljnih analitih, bioanalitičnih metodologijah in interpretaciji podatkov.
Načrt PK študije in izbira vrst za ADC
Glede na specifičnost ADC je priporočljivo izvesti farmakokinetične študije z enim-odmerkom in večkratnimi-odmerki pri ustreznih živalskih vrstah. Če glodalci nimajo farmakološkega pomena ali so pomembne le vrste, ki niso glodavci, so farmakokinetične študije lahko omejene na vrste, ki niso glodalci. Med-razlike v farmakokinetiki med vrstami lahko znatno vplivajo na napovedi odziva-odmerka v toksikoloških študijah in vsaka ocena farmakokinetike ADC bi morala slediti pristopu--od primera do primera, ki temelji na njegovih značilnostih. Formulacija ADC, koncentracija in način dajanja morajo biti čim bolj usklajeni s tistimi, ki se uporabljajo v toksikoloških ali kliničnih preskušanjih, s potrditvijo koncentracije formulacije za dajanje med študijami.
Ključni analiti in parametri ADC PK
Pogosti analiti za profiliranje farmakokinetike ADC vključujejo:
- Nepoškodovani ADC in/ali celotno protitelo(tako konjugirano kot nekonjugirano).
- Brezplačno zdravilo z majhnimi{0}}molekulamiin/ali golo protitelo (če ADC tekmuje s protitelesom, ki se veže na tarčo, postane tudi to odkrivanje pomembno).
Glavne farmakokinetične študije za ADC ocenjujejo stabilnost ADC, plazemsko koncentracijo-časovno krivuljo,absorpcija, porazdelitev, metabolizem in izločanje (ADME). Za nove majhne molekule je priporočljivo vključevanje metodologij in vivo in in vitro za kvantificiranje sistemske izpostavljenosti, vezave na beljakovine v plazmi in značilnosti izločanja. Raziskati je treba tudi porazdelitev v tumorje in normalna tkiva ter morda zahtevati celovite ocene presnovkov zdravil z majhnimi{2}} molekulami, vključno s sistemsko izpostavljenostjo, profiliranjem presnovkov in potmi očistka.
Mehanizmi metabolizma in izločanja ADC
Primarni mehanizmi izločanja za ADC vključujejo dve poti:
- Ločitev– cepitev povezovalca sprosti majhno-molekulsko zdravilo, medtem ko ohrani protitelesni okvir.
- Razgradnja– razgradnja protiteles v peptide/aminokisline in sproščanje prostih ali povezanih majhnih{0}}molekularnih toksinov.
Zmanjšanje koncentracije ADC in vivo se primarno zgodi z encimsko razgradnjo in ločevanjem zdravil z majhnimi{0}}molekulami. Različne stopnje očistka med celotnim protitelesom in ADC odražajo stabilnost ADC in vivo in posredno zagotavljajo vpogled v stabilnost povezovalca in stopnje sproščanja koristnega tovora. Poleg tega farmakokinetične študije ADC izkoristijo ocene imunogenosti za spremljanje odzivov na protitelesa proti -ADC (ATA), ki prispevajo k očistku ADC in lahko vplivajo na terapevtsko učinkovitost in varnost.
Porazdelitev in klinični pomen ADC
Porazdelitev ADC in vivo običajno spominja na porazdelitev nekonjugiranih protiteles, saj protitelesa v veliki meri določajo strukturo ADC. ADC, ki so sprva omejeni na krvni obtok, kažejo omejeno penetracijo v tkiva, vendar se nagibajo k kopičenju v organih z visoko-krvo-pretokom (npr. jetra, ledvice). Biodistribucija ADC je odvisna od ekspresije ciljnega antigena in hitrosti celične internalizacije. Zdravila ADC se lahko kopičijo v tarčnih in ne-ciljnih tkivih z možnimi farmakološkimi ali toksikološkimi učinki zaradi kasnejšega sproščanja citotoksičnih obremenitev.
Razumevanje biodistribucije ADC je bistvenega pomena za korelacijo njegovega farmakološkega in toksikološkega profila, podporo optimizirane zasnove ADC in usmerjanje ocen klinične varnosti.
Kombinirani pristopi v raziskavah farmakokinetike ADC
Kompleksnost ADC PK zahteva kombiniran pristop z uporabo in vivo, in vitro,živalin študije na ljudeh. Integrirani pristopi-, kot so študije stabilnosti med vrstami in ciljno{2}}izražajoče celične linije-, pojasnjujejo presnovo ADC, pomagajo pri identifikaciji metabolitov in ugotavljajo predklinični pomen. Na primer, pri razvoju T-DM1 so študije presnove ADC in DM1 pri podganah zagotovile temeljne podatke za preskušanja na ljudeh in poudarile pomen spremljanja med-medsebojnih učinkov zdravil (DDI), kadar se ADC dajejo sočasno z zaviralci CYP3A4/5.
