Debelost je velik svetovni zdravstveni izziv in pomemben dejavnik tveganja zadiabetes tipa 2bolezni srca in ožilja ter druge kronične bolezni. Terapije na osnovi GLP-1 so postale pomemben terapevtski pristop za obvladovanje debelosti in sladkorne bolezni tipa 2. Zaradi njihovih učinkov na presnovo glukoze, apetit in energijsko ravnovesje so postali aktivno področje predkliničnega razvoja zdravil.
Kaj so terapije na osnovi GLP-1?
Glukagonu-podoben peptid-1 (GLP-1) je inkretinski hormon, ki sodeluje pri uravnavanju presnove glukoze in energetskega ravnovesja. Po zaužitju hrane GLP-1 prispeva k od glukoze odvisnemu izločanju inzulina, zavira izločanje glukagona, upočasni praznjenje želodca in spodbuja občutek sitosti.
Agonisti receptorjev GLP-1 posnemajo aktivnost endogenega GLP-1 in lahko povzročijo trajne farmakološke učinke. Odvisno od izdelka se te terapije lahko dajejo s subkutano injekcijo ali peroralno. Primeri vključujejo eksenatid, liraglutid, dulaglutid in semaglutid.
Potencialne koristi terapij GLP-1
Agonisti receptorjev GLP-1 lahko izboljšajo nadzor glikemije in spodbujajo klinično pomembno izgubo teže pri ustreznih bolnikih. Glede na specifično zdravilo in populacijo bolnikov so nekatere terapije, ki temeljijo na GLP-1, pokazale tudi koristi za srce in ožilje.
Farmakološki učinki aktivacije receptorja GLP-1 presegajo regulacijo glukoze. Spremembe v apetitu, praznjenju želodca in vnosu energije prispevajo k njihovim učinkom na telesno težo. Vendar pa se učinkovitost in varnostni profil razlikujeta med posameznimi spojinami, potencialne koristi pa je treba oceniti na podlagi specifičnega terapevtskega in kliničnega konteksta.
Varnostni in razvojni vidiki
Gastrointestinalni neželeni učinki, vključno s slabostjo, bruhanjem, drisko, zaprtjem in nelagodjem v trebuhu, so med najpogosteje poročanimi učinki agonistov receptorjev GLP{2}}1. Druga možna tveganja so odvisna od specifičnega zdravila in populacije bolnikov ter lahko vključujejo dogodke, povezane z žolčnikom, pankreatitis in druge neželene učinke.
Razvoj terapij, ki temeljijo na GLP-1-zato zahteva celovito oceno farmakokinetike, farmakodinamike, končnih točk, povezanih z učinkovitostjo, in varnosti. Predklinične študije so pomemben del tega procesa, zlasti pri ocenjevanju odnosov med izpostavljenostjo in odzivom ter učinkov spojine kandidata na presnovne in fiziološke končne točke.
Zakaj so primati razen človeka pomembni za raziskave GLP-1?
Primati razen človeka (NHP) lahko zagotovijo uporabne translacijske informacije med predkliničnim razvojem terapij, ki temeljijo na GLP-1. Njihove podobnosti s človekom v anatomiji, fiziologiji, metabolizmu in endokrini biologiji so lahko še posebej pomembne pri ocenjevanju terapij, ki ciljajo na presnovne poti.
Modele NHP je mogoče uporabiti za raziskovanje farmakoloških učinkov na parametre, kot so telesna teža, vnos hrane, regulacija glukoze, občutljivost na inzulin in drugi presnovni biomarkerji. Odvisno od modela in ciljev študije se lahko te ocene kombinirajo z meritvami farmakokinetike/farmakodinamike, da se opredeli razmerje med izpostavljenostjo zdravilu in farmakološkim odzivom.
NHP lahko razvijejo tudi presnovne fenotipe, pomembne za človeško debelost in sladkorno bolezen, vključno s povečano telesno težo, oslabljeno regulacijo glukoze ininsulinska rezistenca. Zaradi tega so ustrezno izbrani modeli NHP uporabni za ocenjevanje možnih terapij v fiziološkem kontekstu, ki lahko zagotovi dopolnilne informacije študijam na glodavcih.
Študije NHP v predkliničnem razvoju GLP-1
Ustrezna uporaba NHP je odvisna od specifičnega razvojnega vprašanja. Presejanje v-zgodnji fazi se na splošno izvaja z uporabo sistemov in vitro in manjših živalskih modelov, medtem ko lahko študije NHP zagotovijo dodatne informacije, ko postane pomembna-vrstno specifična farmakologija, translacijski pomen ali integrirana ocena farmakokinetike/farmakodinamike.
Dobro-zasnovana študija NHP lahko vključuje longitudinalne meritve telesne teže, vnosa hrane, parametrov glukoze in inzulina, farmakokinetike in farmakodinamičnih biomarkerjev. Te končne točke lahko pomagajo opredeliti velikost in trajanje farmakološkega odziva ter podpirajo izbiro odmerka za kasnejši razvoj.
Raziskave NHP bi morale dopolnjevati in ne nadomestiti druge predklinične modele. Izbira vrste, presnovnega modela, trajanja študije, končnih točk in režima odmerjanja je treba določiti v skladu z mehanizmom delovanja, načinom delovanja zdravila in posebnimi cilji razvoja.
Zaključek
Terapije na osnovi GLP-1 so postale pomemben razred zdravljenja debelosti in sladkorne bolezni tipa 2. Njihov razvoj zahteva kombinacijo farmakoloških, presnovnih, farmakokinetičnih/farmakodinamičnih ocen in ocen varnosti v ustreznih predkliničnih modelih.
Študije NHP lahko zagotovijo dragocene translacijske podatke, kadar znanstveno vprašanje zahteva oceno pri vrsti s fiziološkimi in presnovnimi značilnostmi, pomembnimi za ljudi. Če so raziskave NHP ustrezno integrirane z drugimi predkliničnimi pristopi, lahko pomagajo opredeliti razmerja med izpostavljenostjo-odzivom, presnovne učinke in druge farmakološke lastnosti nastajajočih terapij z GLP-1.
