Mala interferenčna RNA (siRNA) se je pojavila kot obetaven pristop za ciljno utišanje genov in terapevtski razvoj. Vendar pa učinkovita dostava ostaja eden glavnih izzivov v farmakologiji siRNA. Trenutne strategije dostave, vključno z lipidnimi nanodelci, virusnimi vektorji in molekularnimi konjugati, imajo vsaka omejitve, povezane s stabilnostjo, porazdelitvijo v tkivih, celičnim privzemom, specifičnostjo, toksičnostjo ali imunogenostjo. Izboljšanje dostave je še vedno bistveno za doseganje zadostne izpostavljenosti na predvidenem mestu delovanja ob ohranjanju sprejemljivega varnostnega profila.
Primati razen človeka (NHP)lahko zagotovi dragocene translacijske informacije med predkliničnim razvojem terapevtikov siRNA. Zaradi njihove podobnosti s človekom v anatomiji, fiziologiji, genetiki in imunski biologiji so uporabni za ocenjevanje farmakokinetike, farmakodinamike, porazdelitve v tkivih in varnosti. Odvisno od modela bolezni in zasnove študije lahko študije NHP pomagajo oceniti ciljno angažiranost in razmerje med izpostavljenostjo tkiva in farmakološkimi učinki.
Ta članek obravnava izbrane pristope za izboljšanje dostave siRNA v študijah NHP, s poudarkom na nastajajočih tehnologijah dostave in njihovi potencialni uporabi v predkliničnih raziskavah. Upošteva tudi vrednost in omejitve modelov NHP pri razvoju terapevtike siRNA.
Novi pristopi k dostavi farmakologije siRNA v NHP
Eden od pristopov, ki se preiskuje, je uporaba eksosomov kot dostavnih vozil siRNA. Eksosomi so zunajcelični vezikli, ki jih sprostijo celice in lahko prenašajo nukleinske kisline in druge biomolekule. Njihova zmožnost interakcije s prejemnimi celicami in sodelovanja pri medceličnem transportu je povzročila zanimanje za njihovo potencialno uporabo kot nosilcev za terapevtike RNA. Vendar ostajajo vprašanja v zvezi z učinkovitostjo nalaganja, ciljanjem na tkiva, doslednostjo proizvodnje, farmakokinetiko in varnostjo pomembna vprašanja za nadaljnji razvoj.
Študija Wanga et al. (2021) so raziskovali dostavo siRNA,-ki jo posreduje eksosom v NHP. V študiji so eksosome, pridobljene iz ledvičnih celic človeškega zarodka, naložili s siRNA, ki cilja na površinski antigen (HBsAg) virusa hepatitisa B (HBV), in jih dali opicam Cynomolgus, okuženim s HBV-. Raziskovalci so po zdravljenju ocenili ravni HBsAg in HBV DNA v serumu. Sporočene ugotovitve so pokazale zmanjšanje teh virusnih označevalcev po dostavi siRNA, posredovani z eksosomi-, kar podpira potencial sistemov, ki temeljijo na eksosomih-, za dostavo RNA in vivo. Za določitev ponovljivosti, farmakološkega mehanizma, biološke porazdelitve in varnosti tega pristopa so potrebne nadaljnje študije.
Ultrazvočno-posredovano uničenje mikromehurčkov (UMMD) predstavlja še en pristop, ki se preiskuje za lokalizirano dostavo terapevtikov nukleinske kisline. V tej strategiji je terapevtski tovor povezan z-mikromehurčki, ki se odzivajo na ultrazvok. Po dajanju lahko fokusirani ultrazvok povzroči prekinitev mikromehurčkov in lahko olajša lokalno sproščanje in celični privzem povezanega tovora. Potencialna prednost tega pristopa je možnost doseganja večjega prostorskega nadzora nad dostavo, čeprav je njegova učinkovitost odvisna od dejavnikov, kot so formulacija mikromehurčkov, značilnosti tovora, ultrazvočni parametri, dostopnost tkiva in pogoji zdravljenja.
Zhang et al. (2020) je poročal o študiji NHP, ki je preučevala ultrazvočno-podprto dostavo siRNA, usmerjeno na angiotenzinsko-pretvorbo encima 2 (ACE2). Študija je ocenjevala, ali lahko ultrazvočno{7}}oddajanje zmanjša izražanje ACE2 v pljučnem tkivu. Sporočeni rezultati so pokazali zmanjšano izražanje ACE2 po zdravljenju in zagotovili predhodne dokaze, ki podpirajo izvedljivost dovajanja nukleinske kisline v pljuča s-ultrazvokom. Takšni pristopi ostajajo v eksperimentalni fazi in potrebno je nadaljnje delo, da se ugotovi njihova učinkovitost dostave, tkivna specifičnost, trajnost utišanja genov in varnost.
Vloga modelov NHP pri razvoju siRNA
Razvoj terapevtike siRNA zahteva vrednotenje v več fazah, od molekularne zasnove in optimizacije dostave do ocene farmakokinetike, farmakodinamike, biodistribucije in varnosti. Študije NHP lahko zagotovijo pomemben prevodni most med študijami na glodavcih in kliničnim razvojem, zlasti kadar lahko razlike med vrstami v ciljni biologiji, porazdelitvi tkiv ali imunskih odzivih vplivajo na interpretacijo predkliničnih ugotovitev.
Hkrati bi morale biti študije NHP zasnovane okoli specifičnih razvojnih vprašanj, namesto da bi se uporabljale kot neposredni nadomestek za prejšnje -modele. Ustrezna vrsta, model bolezni, način dajanja, končne točke in strategija vzorčenja so odvisni od mehanizma delovanja, platforme za dostavo, ciljnega tkiva in predvidene klinične uporabe.
Nadaljnji razvoj tehnologij dostave, skupaj z-dobro zasnovanimi farmakološkimi študijami NHP, lahko pomaga pri reševanju nekaterih ključnih izzivov pri razvoju siRNA. Vključevanje farmakokinetike/farmakodinamike, biodistribucije, molekularnih biomarkerjev in drugih translacijskih končnih točk lahko zagotovi celovitejšo oceno razmerja med izpostavljenostjo siRNA, dostavo v tkivu, vključitvijo tarče in farmakološkim odzivom.
