Razvoj novih zdravil je zapleten proces,{0}}ki zahteva veliko virov. Napredek v molekularni biologiji in predkliničnih raziskavah je ustvaril nove pristope za izboljšanje učinkovitosti odkrivanja zdravil. Eno zanimivih področij je uporaba modelov nečloveških primatov (NHP) za ocenjevanje in pregledovanje kandidatov za siRNA, zlasti kadar je pomembnost prevoda pomembna.
Kaj so siRNA?
Interferenca RNA (RNAi) je naravni celični mehanizem, ki uravnava izražanje genov prek zaporedja-specifičnega utišanja genov. Majhne moteče RNA (siRNA) so kratke, dvojno{2}}verižne molekule RNA, ki lahko aktivirajo pot RNAi. Po celičnem privzemu se vodilna veriga vključi v RNA-induced silencing complex (RISC), ki prepozna komplementarno messenger RNA (mRNA) in spodbuja njeno razgradnjo. Ta mehanizem omogoča selektivno zmanjšanje izražanja specifičnih genov in je postal pomembna platforma za terapevtski razvoj.
Zakaj uporabljati nečloveške primate?
Primati razen človeka so bili pogosto uporabljeni v biomedicinskih raziskavah zaradi podobnosti s človekom v anatomiji, fiziologiji, genetiki in imunski funkciji. Te podobnosti so lahko še posebej pomembne za ocenjevanje terapevtike RNA, kjer lahko razlike v ciljni biologiji, porazdelitvi tkiv, farmakokinetiki in imunskih odzivih vplivajo na interpretacijo predkliničnih ugotovitev.
Študije NHP lahko zato zagotovijo dopolnilne informacije za glodavce in druge predklinične modele, kar pomaga raziskovalcem oceniti farmakološko aktivnost, porazdelitev v tkivih in toleranco kandidatov za terapevtiko siRNA v modelu z večjim fiziološkim pomenom za ljudi.
Kako se lahko NHP uporabijo pri presejanju siRNA?
Izbor aktivnih kandidatov za siRNA se na splošno začne s presejanjem in vitro in drugimi predhodnimi študijami za identifikacijo sekvenc z ustrezno močjo in specifičnostjo. Študije NHP se nato lahko uporabijo za ovrednotenje izbranih kandidatov in vivo in oceno, ali se opazovana aktivnost utišanja gen-prenese na ustrezna tkiva in biološke končne točke.
Odvisno od platforme dostave in ciljev študije je mogoče siRNA dajati z uporabo pristopov, kot so nanodelci-na osnovi lipidov, konjugati ali drugi sistemi dostave. Raziskovalci lahko nato ocenijo parametre, vključno z izpostavljenostjo tkiva, izražanjem ciljnih genov, farmakodinamičnimi biomarkerji in drugimi končnimi točkami,-povezanimi z boleznijo.
Študije NHP so bile raziskane na več področjih RNA terapevtike, vključno z nalezljivimi boleznimi in nevrološkimi motnjami. Njihova vrednost je še posebej pomembna, kadar -vrstno specifična ciljna biologija ali dostava tkiv predstavljata izzive, ki jih ni mogoče ustrezno obravnavati z običajnimi živalskimi modeli.
Premisleki in izzivi
Uporaba NHP v raziskavah siRNA vključuje tudi pomembne znanstvene, etične in praktične vidike. Študije NHP bi morale biti oblikovane tako, da obravnavajo jasno opredeljena razvojna vprašanja, pri čemer je treba ustrezno pozornost posvetiti dobremu počutju živali in načelom 3R: zamenjava, zmanjšanje in izboljšanje.
Študije NHP lahko zahtevajo tudi precejšnja sredstva, dejavniki, kot so razpoložljivost živali, načrt študije, način dostave in specializirani postopki, pa lahko vplivajo tako na stroške kot na izvedljivost. Zaradi teh razlogov so študije NHP na splošno najbolj informativne, če so vključene v širšo strategijo predkliničnega razvoja, namesto da bi se uporabljale kot samostojen presejalni pristop.
Zaključek
Modeli NHP lahko igrajo pomembno vlogo pri predkliničnem razvoju terapevtike siRNA z zagotavljanjem translacijskih informacij o farmakologiji, dostavi tkiva, angažiranju tarče in varnosti. Ob ustrezni vključitvi v študije in vitro in druge živalske modele lahko raziskave NHP pomagajo raziskovalcem prepoznati obetavne kandidate in bolje razumeti njihov potencial za klinični razvoj.
Ker se tehnologije siRNA in platforme za dostavo še naprej razvijajo, lahko dobro-zasnovane študije NHP prispevajo k bolj informiranim razvojnim odločitvam in pomagajo pri napredovanju terapevtike, ki temelji na RNA-, v smeri klinike.
